人到70岁，12-18个干细胞完成一半的造血

扪心自问一下，你是否有过那么一瞬间感觉自己“老了”？是突然发现自己一口气爬不上六楼了？或是在熬夜的时候感到心脏在“突突突”直跳？

来自剑桥大学惠康-英国医学研究委员会的学者们提出了一个新的衰老理论，他们发现造血干细胞在人的一生中不断地、缓慢地累积基因突变，到了70岁后人体的血液成分及造血功能会急剧恶化，也就是说，70岁是一个年龄的分水岭，古稀老人会明显感觉到身体变得虚弱，该研究发表在Nature上。

“体细胞突变学说”是众多衰老学说之一，该理论认为，突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。那么由体细胞突变导致的分子损伤，是如何在70岁后突然爆发的呢？

为探究这一衰老的过程，研究者分析了10名年龄分布在0-81岁（涵盖新生儿到老年人）的人类受试者个体，对他们体内的3,579个造血干细胞进行了全基因组测序，并确定了每个细胞中包含的所有体细胞变异。在此基础上，构建了各个体的造血干细胞“家谱”，首次客观地展现了血细胞之间的关系以及这些关系在人类一生中是如何变化的。

结果显示，出生后造血干细胞或多能祖细胞平均每年累积17个突变，端粒长度也会随着年龄增长而稳步下降，在成年后每年平均损耗30.8个碱基对。以18岁成年来计算，古稀之年的老人造血干细胞共积累了近900个突变，端粒长度损失了1601.6个碱基对。

所谓冰冻三尺非一日之寒，研究者们发现当人到了70岁以后，自身造血干细胞的种群结构发生明显变化，多样性急剧下降。

65岁以下成年人的血细胞产生来自20,000到200,000个干细胞，每个干细胞的贡献量大致相等。相比之下，70岁以上的人的血液产量非常不平等。在所研究的每个老年人中，30-60% 的造血由12-18个独立的干细胞完成，每个干细胞贡献1-34%的血液产生。

也就是说，年纪大了体内主要干活的干细胞甚至不足20个，仅凭这一组扩增的干细胞克隆就贡献了多达一半的血液生产，大大降低了克隆的多样性。这一现象的发生，是由于“驱动突变”这种罕见的体细胞突变而引起的。

事实上，干细胞产生的大部分突变是无害的。然而，这种罕见的驱动突变使得干细胞加速生长，正是这种“揠苗助长”导致干细胞产生质量较差的血细胞。人在青中年时，这种驱动突变的干细胞并没有生长优势，但到了70岁之后，它们便开始主导血细胞的产生。

Addenbrooke 医院血液学注册主任、Wellcome Sanger 研究所博士生和该研究的首席研究员 Emily Mitchell 博士说：“我们的研究结果表明，由于对生长速度更快的积极选择，血液干细胞的多样性在老年时会丧失。具有驱动突变的克隆。这些克隆“胜过”生长较慢的克隆。

在许多情况下，干细胞水平的适应性增加可能是有代价的——它们产生功能性成熟血细胞的能力受损，因此可以解释因衰老而来的血液系统功能丧失。”

剑桥大学 Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所助理教授兼 Wellcome Royal Society Sir Henry Dale 研究员、这项研究的联合高级研究员 Elisa Laurenti 博士说：“慢性炎症、吸烟、感染和化学疗法导致具有癌症驱动突变的克隆过早累积。

Wellcome Sanger 研究所癌症、衰老和体细胞突变项目负责人 Peter Campbell 博士说：“在整个生命中稳定地积累突变会导致70岁以后灾难性发生血细胞数量不可避免的变化。这个模型也可能适用于其他器官系统，包括皮肤、支气管、子宫内膜和食道，都显示出具有驱动突变的克隆与年龄相关的增长。

我们看到这些带有驱动突变的“自私”干细胞在身体的许多其他组织中随着年龄的增长而扩大——这也许是增加癌症的患病风险的因素，但也可能导致与衰老相关的其他器官功能的下降。”