iPS细胞衍生的间充质干细胞和外泌体有望进一步普及

基于临床前机制证据的不断积累，用于免疫和炎症疾病的间充质干细胞疗法（MSC）继续受到欢迎。这导致临床适应症进一步扩大，从移植物排斥、自身免疫性疾病和骨关节炎，到包括新冠肺炎在内的炎症性肝病和肺部疾病。一个明显的趋势是从使用自体间充质干细胞转向使用同种异体间充质干细胞，后者可以立即作为现成产品提供。此外，无细胞外泌体和人诱导多能干细胞 (hPSC) 衍生的 MSC 等新产品也令人兴奋，有望进一步普及。目前，越来越多的试验已发表结果，MSC 的安全性已在很大程度上得到证实。

图：人体组织和多能干细胞衍生的间充质干细胞 (MSC) 以及 MSC 衍生产品对多种类型的免疫细胞具有广泛的免疫调节特性，可用于治疗一系列免疫和炎症性疾病。

间充质干细胞 (MSC) 是多能祖细胞，能够支持造血和分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的多种中胚层谱系。间充质干细胞首次在骨髓 (BM) 中发现，在过去的几十年里已从众多器官/组织中分离出来。

MSC 的一个意想不到的功能（在人类来源中尤其突出）是其强大的免疫调节特性，MSC 治疗功效的初始临床前数据主要集中在再生和分化能力上，但很快就发现免疫调节特性不仅具有临床相关性，而且允许同种异体、无与伦比地使用这些祖细胞。

间充质干细胞在免疫和炎症疾病方面的应用迅速兴起，在过去 5 年内针对这些疾病的临床试验增加了一倍。此外，新机制和新产品的发现（包括使用 MSC 衍生产品和人类多能干细胞 (hPSC)，包括胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 MSC）以及新出现的疾病。

MSC治疗免疫相关疾病

截至2022年12 月，NIH 临床试验数据库 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 上注册了超过1000 项使用 MSC的临床试验，其中 491 项试验 (47.1%) 针对免疫/炎症介导的疾病 。涉及免疫调节功能的 MSCT 试验的主要适应症包括移植物排斥（n = 93）、自身免疫性疾病（n = 129）和具有炎症成分的非免疫性疾病（n = 269）。

图：当前 MSC 治疗临床试验中的免疫和炎症性疾病适应症。使用 MSC 疗法治疗免疫和炎症性疾病的临床试验摘要，已在网站http://ClinicalTrials.gov上注册。OA，骨关节炎；IBD，炎症性肠病；GVHD，移植物抗宿主病；MS，多发性硬化症；T1DM，1 型糖尿病；SLE，系统性红斑狼疮；RA、类风湿性关节炎

最常用的来源是成人 BMMSC 和脂肪源性 MSC (AdMSC)，分别占 35.8% 和 16.9%，而沃顿胶/脐带 (WJUC) 的胎儿来源也越来越受欢迎，占 24.3%。

使用的 MSC 的其他来源包括胎儿来源的脐带血 (UCB)、胎盘和羊膜组织，以及成人来源的经血 (MB)、牙髓 (DP)、嗅粘膜 (OM)、牙龈和皮肤。

使用 ESC 衍生的 MSC（ESC-MSC；n = 2）和 iPSC 衍生的 MSC（iPSC-MSC；n = 2）以及 MSC 衍生产品（包括提取的外泌体或条件培养基）进行试验（ n = 16）。一个非常明显的新兴趋势是使用同种异体 MSC 的比例分别为 61.6% 和 27.8%，而 10.6% 的试验没有指定供体来源。

表：MSC及其衍生产品目前针对免疫相关疾病的临床试验

图：用于免疫/炎症疾病临床试验的人类 MSC 来源。A，使用不同组织来源的人类 MSC 以及 MSC 衍生产品（包括外泌体和条件培养基）的试验数量。B，使用自体或同种异体来源的人类 MSC 或 MSC 衍生产品的试验数量。

新进展：使用 MSC 衍生产品和 HPSC-MSCS 治疗免疫相关疾病

虽然迄今为止大量 MSC 临床试验中不良事件的报告很少，这令人放心，但疗效正如预期的那样容易实现。这越来越多地导致这样的观点：MSC 免疫调节可能代表短期免疫逃避，而不是长期免疫特权，并且 MSC 本身可能在给药后迅速发生细胞凋亡。

这些报告以及越来越多的证据表明 MSC 衍生产品具有免疫调节功能，使无细胞选择对临床应用特别有吸引力。众所周知，旁分泌因子对 MSC 免疫调节作用起着重要的作用，

因此，发现 MSC 衍生的无细胞产品对免疫和炎症疾病具有显着功效也许并不奇怪。临床数据充满希望，证明人类 MSC-EV 对 GVHD 和多种自身免疫性疾病（包括 EAE、T1DM 和 RA）有效。

迄今为止，已有 16 项使用 MSC 衍生产品（包括 CM、EV 或外泌体）的试验：三项试验处于 1 期，两项处于 2 期，7 项是 1/2 期合并试验，2 项是 2/3 期合并试验，两个没有指定阶段。

有趣的是，大多数试验（n = 10）都是针对肺部疾病，其中11 项试验的给药方式范围从对严重感染的新冠患者进行静脉注射，到对健康志愿者和细菌性 ARDS 患者气雾吸入 AdMSC 衍生的外泌体，以及哮喘患者鼻内注射 WJMSC 衍生的营养因子。应用 MSC 衍生产品的其他疾病适应症包括两项使用 WJUCMSC-外泌体或 MSC-CM（来源不明）进行移植排斥的试验，两项使用 WJUCMSC-外泌体或 BMMSC 衍生的神经营养因子治疗 T1DM 和 MS 自身免疫性疾病的试验，以及两项使用 AdMSC-secretome 或 WJUCMSC-CM 治疗 OA 的试验。无 MSC 衍生物的日益普及在 16 项针对非免疫性疾病的试验中也得到了证明，这些疾病包括神经变性、伤口修复和眼科疾病。可以预期，使用 MSC 衍生产品（现成产品）的临床试验将继续增加。

新趋势：iPSC来源的MSC

从大量器官/组织中分离间充质干细胞的能力并不能解决所有组织来源的间充质干细胞都会经历衰老的问题，这不仅会降低增殖能力，还会降低分化能力。

虽然目前没有数据证明 MSC 免疫调节能力随衰老而丧失，但与衰老相关的增殖能力下降显着减少了离体细胞体积，以至于临床使用可能不再可行。因此，人们一直对从多能干细胞（包括胚胎干细胞（ESC），以及最近的诱导多能干细胞 (iPSC) ）有效衍生 MSC 感兴趣，其优势在于，这些细胞表达端粒酶并提供基本上连续的细胞来源。

此外，由于 MSC 可以从特定的 ESC 或 iPSC 系中无限期地产生，因此可以避免初级分离的人类样品和细胞产品的功能变异性，从而持续提供功能稳定的大量细胞和细胞产品。

大多数研究发现 ESC-MSC 和 iPSC-MSC 在低免疫原性和对 T 细胞和强免疫调节方面与 BMMSC 相似。最近，来自 ESC-/iPSC-MSC 的无细胞产品的临床前数据也出现了，并看到了治疗性免疫结果。

目前，有两项使用 ESC-MSC 治疗 COVID-19（组合 1/2 期）和间质性膀胱炎（1 期）的试验在注册；以及来自同一申办者的两项使用 iPSC-MSC (CYP-001) 的试验，分别注册用于 GVHD（第 1 期），以及注册用于 COVID-19/ARDS（合并第 1/2 期）。GVHD 试验的结果刚刚公布已发表，其中发现了安全性，并在这一令人兴奋的里程碑中看到了一些功效。基于不断增加的临床数据，预计将进行更多使用 hPSC 衍生的 MSC 的临床试验。

总之，全球40 多个国家进行了 1000 多项使用各种类型 MSC 或不含 MSC 的衍生物的试验。用于免疫和炎症疾病的 MSC治疗继续流行，明显的趋势是越来越多地使用同种异体来源，这主要是出于细胞生物学、临床标准化应用等。无细胞产品和 iPSC-MSC 使用的新进展新趋势，以及有关 MSC 来源组织特异性差异的更多临床数据，都可能在不久的将来进一步改善 MSCT的结果。