随着间充质干细胞（MSCs)基础研究的深入，其临床适应症涵盖了慢性病、神经系统疾病、血液病等。

MSCs具有很强的自我更新能力和多向分化潜能，可来源于骨髓、脐带、脐带血、胎盘、脂肪等。其中骨髓来源MSCs发现最早且研究的最为深入，而脐带血来源的MSCs由于其易于获得，应用也越来越广泛。

MSCs是继造血干细胞之后又一类广泛开展临床试验的干细胞。通过美国NIH(National Institutes of Health)下属的ClinicalTrials.gov数据库检索发现，截止到2022年12月底，全球关于MSCs临床研究项目超过9000余项。

在任何新型治疗剂开发过程中的重要阶段是确认最佳剂量和给药途径，同理，影响MSCs治疗效果的因素也包括细胞输入方式以及输人剂量。关于输入方式，MSCs的大多数研究都采用静脉输入[33-34]。

例如，西奈山伊坎医学院、伦敦健康科学中心的科研团队在行业专业期刊Mult Scler Relat Disord上发表了题为Human pla-centa-derived cells (PDA–001) for the treatment of adults withmultiple sclerosis: a randomized, placebo – controlled , multiple –dose study（人胎盘衍生细胞(PDA-001)治疗成人多发性硬化:一项随机、安慰剂对照、多剂量研究）的临床报告。

该研究指出，输注PDA-001(一种来自足月人胎盘的间充质样细胞制剂)是治疗多发性硬化患者的一种新方法。这是一项1b期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2剂量范围的研究，包括患有复发缓解型多发性硬化或继发性进行性多发性硬化的患者。这项研究在美国的6个地点和加拿大的2个地点进行。

该研究10名复发缓解型多发性硬化症患者和6名继发性进行性多发性硬化症患者被随机分配接受治疗:6名接受低剂量PDA-001治疗，6名接受高剂量PDA-001治疗，4名接受安慰剂治疗。PDA-001输注在复发缓解型多发性硬化和继发性进行性多发性硬化患者中是安全的且耐受性良好。两种剂量均未发现病变计数的反常恶化。

另外，美国俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所和加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的临床研究人员在行业期刊Mult Scler J上发表了题为Pilot trial of intrave-nous autologous culture-expanded mesenchymal stem cell trans-plantation in multiple sclerosis（静脉内自体培养扩增间充质干细胞移植治疗多发性硬化的临床试验）的临床报告。

该报告指出间充质干细胞(MSCs)在体外和动物体内表现出免疫调节、组织保护和促进修复的特性。在数种人类条件下的临床试验支持了MSC移植的安全性和有效性。

该研究共有26名筛选患者中的24名接受了MSCs输注，评估间充质干细胞移植治疗多发性硬化症的可行性、安全性和耐受性，并探讨其疗效。

间充质干细胞进行培养扩增，然后冷冻保存。确认符合质量标准后，以1× 106^6 MSCs/kg静脉注射。研究发现间充质干细胞移植治疗多发性硬化症可行、安全且耐受性良好。

临床上普遍认为静脉输入是安全的，输入后发热是唯一可能发生的不良反应。加拿大渥太华渥太华大学和多伦多大学的科研人员在行业期刊PLoS One上发表了题为Safety of cell ther-apy with mesenchymal stromal cells (SafeCell) : a systematic re-view and meta-analysis of clinical trials（间充质干细胞治疗的安全性：临床试验的系统综述和荟萃分析）的综述报告。

该报告对检索了MEDLINE、EMBASE和Cochrane全球临床试验注册中心，共审查了2347篇引文，36项研究符合纳入标准。共有1012名临床症状为缺血性中风、克罗恩病、心肌病、心肌梗死、移植物抗宿主病的参与者和健康志愿者纳入研究。

八项研究是随机对照试验(RCT )，招募了321名参与者。RCT的荟萃分析未发现急性输注毒性、器官系统并发症、感染、死亡或恶性肿瘤之间的关联。间充质干细胞和短暂发热之间有显著的相关性。基于目前的临床试验，MSC疗法是安全的。

该综述研究对使用间充质干细胞相关的不良事件进行了系统的检查分析。除短暂发热外，未发现任何显著的安全性问题报告。

MSCs细胞移植剂量并非越多越好

研究发现，小鼠静脉输人MSCs后会在肺部蓄积再迁移到血管外，其中一半以上滞留肺部的MSCs会被组织巨噬细胞迅速吞噬，移植效率也会因此而降低。

除了静脉输入外，在许多多发性硬化症的研究中是采用鞘内注射来进行的。除此之外还可针对患处进行定点注射，例如对关节炎患者进行关节内注射人间充质干细胞，对心脏病患者通过冠状动脉输入及心内膜注射的途径等都可以达到治疗的效果。

众多研究表明，MSCs细胞移植剂量并非越多越好，其剂量高低可以影响干细胞增殖、分化并引起宿主体内微环境变化、表达谱差异等。

普遍来讲，向啮齿动物体内静脉输注MSCs时，其剂量通常为5×10^7个细胞/kg，人体中MSCs的输入剂量通常为1×10^6-2×10^6个细胞/kg，不超过1.2×10^2个细胞/kg[43]。

关于定点注射，输人量因病种不同而产生差异。在一项人脂肪来源的间充质干细胞（haMSCs)治疗骨关节炎的临床试验中，关节内分别注射低剂量（1×10^7）、中剂量（2×10^7）、高剂量（5×10^7）的haMSCs，结果显示高剂量组治疗效果更好[39]。

然而该项研究除了证明关节内注射haMSCs具有安全性和有效性之外，由于研究的样本量较少，偏差较大，因此也存在一定的局限性。

而另一项研究发现，向心肌梗塞的猪模型心内膜输注低剂量（2.4×10^7）、中剂量（2.4×10^8）、高剂量（4.4×10^8）的MSCs，结果显示梗死面积显著减少，但是治疗效果与输人剂量的高低没有相关性。

总之，MSCs在再生医学领域具有广泛的应用前景，合理选择治疗方案可以提高MSCs临床有效性。通过MSCs与药物、细胞因子、支架材料、物理方法等联合应用，并选择合理输入方式及剂量等，改善移植宿主的微环境，激发细胞迁移相关信号通路，提高移植细胞的存活率及分化效率，整合归巢，作用时间及免疫调节能力等，可以极大提高MSCs移植效率。

参考文献：

Lublin FD, Bowen JD, Huddlestone J, et al. Human pla-centa-derived cells (PDA–001) for the treatment of adults withmultiple sclerosis: a randomized, placebo – controlled , multiple –dose study[J]. Mult Scler Relat Disord,2014,3: 696–704.

Cohen JA, Imrey PB,Planchon SM, et al. Pilot trial of intrave-nous autologous culture-expanded mesenchymal stem cell trans-plantation in multiple sclerosis [J]. Mult Scler J 2017. AdvanceAccess published on April 1,2017,.

Lalu MM,Mcintyre L,Pugliese C,et al. Safety of cell ther-apy with mesenchymal stromal cells (SafeCell) : a systematic re-view and meta-analysis of clinical trials[J]. PLoS One,2012,7,e47559.

Piltti Katja M, Avakian Sabrina N, Funes GM, etal. Transplantation dose alters the dynamics of human neural stemcell engraftment, proliferation and migration after spinal cord injury[J]. Stem cell research,2015,15(2) :341.