国家重点专项支持！用干细胞来制造和修复器官

近日，2021年“干细胞研究与器官修复”国家重点研发专项申报指南发布，国家共拨款五亿元用于支持相关课题开展。复杂器官制造与功能重塑成为其中重要的一部分。

近年来，利用干细胞技术来修复器官组织甚至是再造器官已经成为一研究热点。不久前，美国哈佛大学团队团队利用人类干细胞来源的胰腺祖细胞 (PP) 细胞中产生胰管样或腺泡样器官结构，用于模拟外分泌胰腺的发育和疾病，并成功创建首个人类胰腺3D类器官模型。

（图片来源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.022）

间充质干细胞与器官修复

间充质干细胞是当前最为热门的一类干细胞，正在器官修复领域发挥重要的作用。间充质干细胞具有多向分化的潜能，免疫原性低、来源广泛，能定向迁移至受损组织部位，通过直接分化、分泌细胞因子、生长因子及外泌体等方式重建受损组织与器官。

第一，间充质干细胞具有“归巢”能力，在体内能够迁移到受损的组织，在器官特定的环境诱导下定向分化为和器官细胞相同的细胞，使得器官的实质细胞增多，提高器官运行能力。第二，间充质干细胞可分泌多种生物活性物质参与调节免疫反应、修复受损器官。

图片来自文献[1]

一项随机，双盲，安慰剂对照临床试验结果显示[2]，53 例近期心肌梗死患者接受6个月的异源人间充质干细胞（hMSCs）治疗，结果显示实验组比对照组疗患者的左心室射血分数增加了 7. 3%，心律失常事件发生率降低了4倍。据研究发现，间充质干细胞通过释放局部因子促进心肌梗死后的心脏修复，这种作用因子可以抑制梗死疤痕扩张，刺激血管生成、以及为受损区域招募更多的细胞等。

研究还发现，间充质干细胞的外泌体能够显著促进创面的愈合。通过实验发现，间充质干细胞外泌体中含有有丰富的Wnt蛋白，它能活化β-catenin信号通路，同时通过激活Erk1/2信号通路正调控VEGFA、Cox-2、FGF2等（成血管基因）的表达，进而促进了二度烧伤大鼠模型深部创伤后血管的重生、胶原蛋白合成和皮肤损伤修复[3]。

图片来自文献[3]

干细胞与器官再造

人体的许多器官都没有再生能力，即使像肝脏，皮肤等具有再生能力得器官，其再生能力也有限。目前解决器官功能衰竭得终极武器就是器官移植，但是器官移植目前面临着供体数量少这一大难题，导致许多终末期器官衰竭患者在苦苦等待中走向死亡。因此，为了解决这一难题，科学家们希望利用干细胞在体外“制造”人体器官，这样供体少这一难题就可以迎刃而解，同时由于利用得是患者自身得干细胞，还可以避免免疫排斥问题，可谓一举双得。

如同开头提及的一样，科学研究已成功创建首个人类胰腺3D类器官模型。研究人员确定了诱导干细胞向导管样细胞分化的信号分子，通过激活成纤维细胞生长因子 (FGF) 、表皮生长因子 (EGF)等以及抑制HDAC、典型WNT家族等，促进了干细胞向导管样类器官的定向分化[4]。这些理论知识，为干细胞制造器官的发展提供了依据。

图片来自文献[4]说到干细胞与器官再造，典型例子是3D生物打印技术。这一技术利用干细胞作为“喷墨”,可在体外打印出预先设定好的器官模型。根据文献报道，已经有科学研究团队利用3D打印技术打印出许多人体器官，并进行了动物实验，这些打印出来的器官大小和外形与真实器官无差别，结构也相似，且可行使功能[5]。

图片来自文献[5]

2018年，发表在《EBioMedicine》杂志显示，我国科学家家结合3D打印技术和细胞培育技术，为5名先天性小耳畸形儿童种植了新耳朵。科研人员从患儿耳朵中收集软骨细胞，并用这些细胞来培养新的耳状软骨，新生软骨主要基于患儿另一只健康耳朵的3D打印模型。科研人员将新设计的耳朵移植至患儿身上，并进行耳朵重建。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.01.011

展望

器官功能衰竭目前尚无有效治疗方法，只能通过支持治疗来延缓生命，或者通过器官移植来恢复器官功能，但面临着供体短缺，价格昂贵，术后免疫排斥等问题。干细胞为器官修复与再生提供了新思路，可通过干细胞在受损原位进行修复或者在体外利用干细胞培育全新器官后进行移植，虽然目前仍处于研究阶段，但随着研究的不断开展，不久的将来干细胞会给器官的制造和修复带来更大的突破！

参考文献：

[1] Zhuang Q, Ma R, Yin Y, Lan T, Yu M, Ming Y. Mesenchymal Stem Cells in Renal Fibrosis: The Flame of Cytotherapy. Stem Cells Int. 2019 Jan 13;2019:8387350.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30766607/

[2] Hare JM, Traverse JH, Henry TD, Dib N, Strumpf RK, Schulman SP, Gerstenblith G, DeMaria AN, Denktas AE, Gammon RS, Hermiller JB Jr, Reisman MA, Schaer GL, Sherman W. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 8;54(24):2277-86.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19958962/

[3] Zhang B, Wang M, Gong A, Zhang X, Wu X, Zhu Y, Shi H, Wu L, Zhu W, Qian H, Xu W. HucMSC-Exosome Mediated-Wnt4 Signaling Is Required for Cutaneous Wound Healing. Stem Cells. 2015 Jul;33(7):2158-68.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24964196/

[4] Huang L, Desai R, Conrad DN, Leite NC, Akshinthala D, Lim CM, Gonzalez R, Muthuswamy LB, Gartner Z, Muthuswamy SK. Commitment and oncogene-induced plasticity of human stem cell-derived pancreatic acinar and ductal organoids. Cell Stem Cell. 2021 Apr 21:S1934-5909(21)00155-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33915081/

[5] Kang HW, Lee SJ, Ko IK, Kengla C, Yoo JJ, Atala A. A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nat Biotechnol. 2016 Mar;34(3):312-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878319/