南京大学医学院附属鼓楼医院史冬泉教授发现软骨再生相关细胞新亚群用于揭示软骨损伤修复新机制

近年来，越来越多的研究关注于探索OA中软骨退变的分子机制以寻找新的治疗靶点。但是，关于OA过程中软骨细胞潜在的再生相关机制却鲜见报道。对于软骨再生机制的认知缺乏是导致软骨再生困难的主要原因。而且，探索新的软骨再生新机制并提出软骨损伤修复的临床治疗方法也是目前亟待解决的问题。近日，南京大学医学院附属鼓楼医院史冬泉教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2022 IF: 12.400)上发表论文“Microtubule stabilization
targeting regenerative chondrocyte cluster for cartilage regeneration”，报道了一个与软骨再生相关的细胞新亚群，在损伤的软骨组中该细胞亚群展现出更好的再生能力，干细胞潜能，并且与微管稳定相关过程密切相关。该研究验证了微管稳定促进软骨修复的生物作用，为软骨再生提供新的机制理论，发现软骨损伤修复的新策略。

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）过程中，软骨细胞会经历多种多样的病理性事件，包括炎症、机械刺激、氧化应激和凋亡等，从而进一步导致软骨退变。软骨组织也因为缺乏细胞、血管、淋巴组织等原因导致软骨损伤修复困难。目前临床上针对OA以及软骨损伤仍然无法获得令人满意的治疗效果。近年来，越来越多的研究大多数集中于探索软骨退变和软骨细胞炎症等病理机制，却忽略了OA过程中组织自身的软骨再生的病理生理机制。虽然软骨组织仅含有软骨细胞这一种单一的细胞类型，但是在生理和病理情况下不同的软骨细胞展现出不同的生物功能以及基因异质性。因此，通过解析不同软骨细胞亚群的特点和功能以挖掘软骨细胞再生的机制是十分必要的。

在此项研究中，研究者对人全膝关节置换术后的软骨组织样本进行了单细胞RNA测序分析，数据显示在OA的损伤软骨中炎症相关软骨细胞亚群明显上升，而透明软骨细胞亚群以及一个高表达CHI3L1基因的软骨细胞亚群呈现出下降的趋势。通过深入分析，CHI3L1+软骨细胞亚群虽然在损伤软骨中的细胞数目下降了，但是表现出更好的再生能力，较好的干细胞潜力以及应对外界刺激的能力。这表明该细胞亚群在损伤软骨里展现出了更好的再生潜能，因此，研究者将新发现的CHI3L1+软骨细胞亚群进一步命名为反应性再生软骨细胞亚群（Reactive
regeneration chondrocytes，ReRegC）。

挖掘反应性再生软骨细胞的潜在机制，对于探索新的软骨再生机制有着重要意义。该研究基于单细胞测序深入分析，发现反应性再生软骨细胞与细胞骨架重塑，尤其是微管稳定过程有着密切的关系。因此假设微管稳定是软骨再生重要的机制靶点。研究者使用了经典的微管稳定药物多西他赛进行了软骨损伤修复的内体外实验，发现多西他赛介导的微管稳定机制，有利透明样软骨细胞外基质的合成。微管稳定在软骨损伤模型中有效促进了透明软骨表型的维持以及软骨再生修复。同时，微管稳定促进软骨修复的机制主要是通过在软骨细胞内抑制YAP蛋白的活性，并进一步激活TGF-β/SMAD3/SOX9信号通路来实现的。反应性再生软骨细胞亚群的发现为软骨再生提供了新的认识，微管稳定的治疗效果为软骨损伤修复提供了新机制和治疗新靶点。

南京大学医学院附属鼓楼医院的史冬泉教授和浙江大学医学院陈晓教授为文章的共同通讯作者，相应课题组成员李嘉威博士、范春梅博士、吕中阳博士为文章的并列第一作者。

参考文献：

Jiawei Li, Chunmei Fan, Zhongyang Lv, Ziying Sun, Jie Han, Maochun Wang,
Huiming Jiang, Kuoyang Sun, Guihua Tan, Hu Guo, Anlong Liu, Heng Sun, Xingquan
Xu, Rui Wu, Wenjin Yan, Qing Jiang, Shiro Ikegawa, Xiao Chen, Dongquan Shi.
Microtubule stabilization targeting regenerative chondrocyte cluster for
cartilage regeneration. Theranostics. 2023; 13(10):3480-3496.

原文链接：https://www.thno.org/v13p3480.htm