科学家创建脊髓发育细胞图谱，让干细胞按需生成新细胞，已接近临床测试阶段-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

人类神经系统中有成百上千种细胞，在遭受神经损伤比如脊髓损伤之后，多种细胞都会面临死亡而且很难自我再生。如果按照“缺啥补啥”的思想去治疗，可能是低效和不现实的。

干细胞就像一个魔法师，可以不断地通过“分身”生成更多干细胞，还可以不断地“变身”也就是变成不同类型的细胞。

正因此，干细胞疗法有潜力修复多种被神经类疾病“杀死”的细胞。在十几年的发展中，细胞疗法也变得越来越有前景。

瑞典卡罗林斯卡医学院助理教授李霄飞课题组主要研究神经系统的胚胎发育和伤后修复，致力于利用干细胞来治疗神经损伤类疾病。

图 | 李霄飞（来源：李霄飞）

在近期一项研究中，他和同事发现当患者在接受治疗时，很难控制干细胞这个“魔法师”。尽管干细胞可以变成多种细胞，但这往往不是人们想要的细胞。

因此，我们需要进一步地了解的是：在干细胞变成不同细胞的过程中，到底受到了哪些控制？

在微观世界里，这个过程往往被不同基因加以控制。由于不同基因的出现，导致同一种干细胞会变成完全不同的细胞，这也正是干细胞“魔法师”变身的“秘诀”。

而李霄飞课题组非常想了解和掌握上述“秘诀”。只有这样，才能更好地让干细胞变成真正需要的细胞，从而对患者进行定向治疗。

但是，位于人体神经系统中的干细胞变身能力，会在成年人身体里面大量地丢失。因此，为了获得具备全部变身能力的神经干细胞，该团队从人类胚胎发育入手，原因在于这是人类神经系统里的干细胞能够变成任意一种神经细胞的唯一时期。

找到合适的研究对象之后，另一个问题在于面对这些宝贵的材料，到底如何才能最大限度地利用它们。

（来源：Nature Neuroscience）

在以往的技术中，通常需要成千上万个甚至几十万个细胞混合一起，才能进行基因研究。然而，每一个细胞都是如此的不同，传统方法往往要把所有细胞混到一起。这时，每一个细胞之间的差别也将变得无法分辨。

为此，他们通过利用几款最新的方法，只需一次实验就能对每一个细胞进行基因测序，借此可以获得这些基因的空间分布特征，从而实现高分辨率的实验结果。

研究中，针对干细胞的每一个变身阶段，课题组均进行了探索，不仅发现了上百个细胞类型，干细胞的变身“秘诀”也被“揭开面纱”：即不同的基因会一步步地引导干细胞实施分身术。

另外，他们还把此次发现的“秘诀”，与小鼠神经系统的干细胞变身“秘诀”进行比对。

结果发现，尽管人类和小鼠有着高度相似性，但也存在关键性的差别。这也解释了为何通过小鼠的研究成果，很难直接转化为针对成年人类的治疗方案。

同时，在人类神经系统的肿瘤中，也存在类似的干细胞“魔法师”，它可以变身为不同的肿瘤细胞，导致肿瘤经常复发以至于难以彻底治愈。

考虑到此，针对正常的干细胞变身过程、以及肿瘤里面的干细胞变身过程，李霄飞等人比对之后发现：一些肿瘤细胞拥有独特的变身招数——即能产生特定的基因。

而通过对比得到的数据，可以为肿瘤药物或癌症疗法的设计提供新靶点。因此，这项研究为神经系统的伤后修复、以及肿瘤研究都提供了新思路。

和其他细胞图谱类研究不一样的是，该团队还进行了大量的生物学解读和验证。

据了解，通过利用人类干细胞，李霄飞课题组已对脊髓损伤类疾病进行了多年研究，目前已经非常接近临床测试阶段。

他说：“目前我们正在利用此次获得的新知识，来对已有的干细胞疗法进行调整和实验探索，希望能在几年内迈入干细胞治疗与神经修复的新阶段。另外，我们也正在针对神经系统肿瘤开展深入研究，希望可以提供新的肿瘤治疗靶点和疗法。”

（来源：Nature Neuroscience）

据介绍，本次课题来源于国际合作组织 Human Cell Atlas 分支机构 Human Developmental Cell Atlas 的一个核心项目。

在人类脊髓之中，细胞命运规范的时空调控，在很大程度上仍然是未知的。研究中，通过对单细胞和空间多组学数据进行综合分析，研究人员使用 16 个产前人类样本，在受试者受孕 5-12 周之后，创建了一个全面的脊髓发育细胞图谱。

在此之后，神经前体细胞及其空间定位，被特定基因集进行时空调控的原理得以被揭示。

研究中，他们发现了与啮齿动物相关的独特事件，包括活跃神经干细胞的早期静止、细胞分化的差异调控、以及基于细胞命运选择的时空遗传调控。

此外，通过整合本次图谱以及儿童室管膜瘤的相关数据，他们确定了癌症干细胞的特异性分子特征和谱系特异性基因。通过此，研究人员描述了人类脊髓发育的时空遗传调控，并利用这些数据来研究相关的疾病。

其中，包含李霄飞课题组在内的五支实验室，主要负责研究人类大脑、脊髓、心脏和肺的发育。

（来源：Nature Neuroscience）

李霄飞表示：“我作为脊髓课题的主要负责人之一，由于自身学术背景的方向原因（博士阶段从事生物医学类研究），一直想做一个以生物问题为导向，而不是数据为导向的细胞图谱研究。”

因此，干细胞的应用与探索成为本次课题的重点。研究中，他们发现有几个课题组也在开展类似工作。但是，由于李霄飞所在团队的解读角度和兴趣点并不相同，因此这些看似竞争的成果，最终都变成了相辅相成、而非相互打压的论文。

李霄飞说：“在论文的修回阶段，虽然审稿人的态度整体不错，但也有一位审稿人指出了初稿中的一些缺失，并且提出一些非常难以满足的要求。因此我们的论文一开始是被 Nature Neuroscience 拒稿的。但是，针对三位审稿人提出的将近 50 个问题，我们不仅一一做出回答，还提供了比审稿人的要求多出几倍的数据证明。”

整个论文修改耗时 6 个月，随后他们针对投稿事宜进行申诉。申诉成功之后，课题组把论文再次发给上述三位审稿人，这一次论文被直接被接收了。

日前，相关论文以《分析人类脊髓发育中的时空基因表达及其对室管膜瘤起源的影响》（Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin）为题发在 Nature Neuroscience 上[1]，李霄飞是共同一作兼共同通讯，瑞典卡罗林斯卡医学院埃里克·桑斯特伦（Erik Sundström）教授担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Neuroscience）

经此一役，也让李霄飞收获颇丰。他本身并不是生物信息学出身，三年前在课题立项之初，他即不会编程、也不会大数据分析，甚至连怎么打开测序结果的文档都不会。

“想想当年真的好弱呀……一开始我打算依赖生信团队来帮忙分析，也想过和生信的同事作为共同一作发表论文。但是，很快就发现大家都很忙，而且他们不一定了解我想要的，所以一开始课题的进展非常慢。”李霄飞说。

后来，他咬牙上了生物信息的专业课，也得到了一些大牛同事的指导。入门之后，分析工作也越来越顺。

（来源：Nature Neuroscience）

目前，李霄飞正在继续扩充细胞的图谱，针对已经发现的关键信息，也已开展功能性验证。更为重要的是，他和同事正在把这些新知识用于干细胞疗法之中，期待通过人为调节干细胞或基因编辑等手段，为脊髓损伤病人提供更好的治疗手段。

参考资料：

1.Li, X., Andrusivova, Z., Czarnewski, P. et al. Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin. Nat Neurosci 26, 891–901 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01312-9

https://staff.ki.se/people/xiaofei-li

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