间充质干细胞和免疫补体的相互作用关系-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

间充质干细胞和免疫补体的相互作用关系

补体（Complement），因协助抗体清除病原体而得名，是一组存在于血浆中的蛋白质，约20余种^{[1, 2]}。

补体主要来源于肝脏或某些细胞膜蛋白，是固有免疫中的一类可溶性模式识别分子，具有多种效应功能，是机体免疫系统中清除外来病原体或变异的自身细胞的第一道防线^[3]。

补体可以通过三种不同的途径被激活；经典、凝集素和旁路途径。这三种途径中的每一种都会导致C3转化酶的产生，这些转化酶将C3裂解成C3a和C3b，然后可以参与形成不同的复合物。最终，补体级联导致C5的激活，启动C5b-7复合物的形成，最终形成膜攻击复合物（MAC），导致细胞裂解^[4]。补体激活可以介导微生物的去除和异常的自身细胞（如凋亡细胞）的清除。补体调节因子，比如CD46和CD55，控制自发激活的补体级联反应，如果打破这种微妙平衡，都可能导致组织损伤和自身免疫性疾病^[5]。

在人体健康状态下，补体处于低水平的旁路途径激活状态来监视病原体。一旦身体里面的细胞出现凋亡，补体的三个激活途径同时启动，形成膜攻击复合物，以达到快速清除凋亡细胞的效果。在感染期间，补体激活会导致炎症、调理、吞噬和清除病原体，并最终导致适应性免疫反应的激活。调理作用为补体的功能之一，即C3b大量沉积和覆盖在病原体或靶细胞的表面，有利于表达C3b抗体的吞噬细胞借助配体-受体的结合，从而增强吞噬细胞对覆盖有C3b分子的病原体或靶细胞对吞噬和清除。补体的功能低下和过度刺激都可能对宿主有害，并与多种疾病的易感性增加有关，包括自身免疫、慢性炎症、血栓性微血管病、移植排斥和癌症。

间充质干细胞（MSC）广泛存在于人体中，和免疫系统有非常密切的互动作用。大部分的研究集中于MSC和免疫T细胞、B细胞和NK细胞的相互作用，目前极少有MSC和补体相互作用的研究文章。这也从一个侧面反映了补体研究领域偏冷门。

一，MSC抑制补体的激活

MSC表达可溶性因子H、补体调节蛋白CD46、CD55和CD59，使MSC能够在一定程度上抑制补体系统的激活^[6-9]。如果将因子H涂抹吸附在MSC表面，可以减少补体激活形成的膜攻击复合物（MAC）的攻击^{[8, 10]}。

MSC不仅通过产生因子H来抑制补体激活，而且炎症细胞因子TNF-α和干扰素-γ（IFN-γ）以剂量和时间依赖的方式增加了MSC分泌H因子的量；前列腺素E2（PGE2）合成抑制剂和IDO抑制剂则抑制了MSC的H因子的分泌^[6]。

在真菌性或酵母性腹膜炎中，间皮组织出现Crry、CD55和CD59等膜补体调节因子的强表达，给予腹膜局部注射脂肪MSC会阻止补体激活产物的沉积以抑制腹膜炎症，改善腹膜损伤^[11]。补体激活复合物C5b-9能激活中性粒细胞产生白细胞介素-17（IL-17），而细胞实验发现MSC外泌体可以抑制补体C5b-9对中性粒细胞的激活，从而限制了炎症的加重和恶化^[12]。

有意思的是，MSC静脉注射治疗短暂性局灶性脑缺血小鼠后，小鼠大脑和血液中的补体C3的含量减少，这提示了MSC抑制了补体C3的激活^[13]。

有国外研究显示静脉输注MSC后检测到的轻度炎症，很可能与补体激活有关^[14]。本人觉得更静脉输注MSC后检测到的轻度炎症，更可能是这个团队生产制备的MSC注射液里面的杂质引起的补体激活，因为MSC已经被证实可以治疗肺炎、肾炎和肝炎等炎症。不要太盲目迷信国外的MSC细胞质量，请看《您是否还在迷信国外的干细胞质量？》。

二，补体对MSC的影响

MSC在与血液接触时，补体蛋白C3b/iC3b会沉积在MSC上，从而增强了单核细胞对MSC的吞噬作用，约80%的MSC是被C3介导的单核细胞所吞噬^[15]。添加C3抑制剂则减少了MSC表面上的C3b/iC3b沉积，从而减少了激活的补体对MSC的损伤^{[15, 16]}。

尽管MSC表达3种已知的补体调节因子，但MSC与血清接触后，活化的补体杀伤功能超过了这些调节因子的保护，补体激活途径都参与了膜攻击复合物的产生，从而直接损伤MSC，导致出现MSC的细胞毒性和功能障碍^[17]。但是，目前用于培养MSC的血清，都经过了补体灭活处理，所以在MSC的培养过程中，不用担心补体对MSC的细胞毒性。

Katarina Le Blanc教授领衔的瑞典卡罗林斯卡大学医院的MSC团队发现自己培养的MSC很低表达补体调节蛋白CD46)、CD55和CD59^[16]。但是美国北卡的维克森林医学院一团队却发现CD46) 、CD55和CD59在MSC的表达量并不低，CD59的表达量还达到了50%^[7]。而且，利用基因编辑的方式，改造MSC过表达US2蛋白，从而促进MSC高表达CD59、CD55、CD46，直接使得补体激活对MSC的细胞毒性损伤下降59%^[7]。

不同团队培养的MSC，其分泌抑制补体激活的蛋白小分子不同，导致了MSC在体内存活的时间不同，进而影响到了MSC的治疗功效。这也可能部分地解释了瑞典卡罗林斯卡大学医院的MSC团队在MSC临床研究领域，总是难于获得积极的显著阳性治疗结果，即MSC的培养出现了某些问题。

补体不仅可以损伤MSC，还有实验发现补体C1q通过两种方式介导MSC的迁移：直接作为化学趋化剂，和通过增强MSC对SDF-1的趋化反应^[18]。补体C3a和C5a也是MSC的化学趋化剂，而且都引起了持续的信号分子ERK1/2和Akt的磷酸化^[19]。

综上所述，目前没有强的实验证据证明MSC进入人体后会激活补体系统。大量的临床应用证明MSC治疗不会引起炎症，反而是MSC治疗多种炎症。另外，MSC进入人体后，不管是自体MSC还是异体MSC，都要被人体所清除。那么，补体的激活很可能也是人体清除MSC的其中一个机制，或者补体协助针对MSC细胞的抗体加速MSC的清除。关于MSC被人体所清除掉的详细论述，有一定专业基础的人士，请看前期的公众号文章《需要深度思考几个关于干细胞对免疫系统的作用问题》和《蜡烛式干细胞：燃烧自己，照亮别人》。

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