间充质干细胞：80多种自身免疫性疾病治疗的新选择

自身免疫性疾病（Autoimmune Disease，AID）其总体发病率约占全世界人口的3%~5%，其中美国高达5%~8%，我国也大约有4千万人口罹患此病。

自身免疫性疾病的致残率和致死率极高。一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病(如狼疮肾病)病情凶险，严重影响患者的生活质量，甚至威胁患者生命安全。

正常情况下，人体的免疫系统是能够识别和清除外来抗原，它们清楚的知道哪些是“自己人”，哪些是“外来物”。但当机体受内外因素或遗传因素影响，免疫系统就失调了，错误的将人体正常成分判断为危险因素。

这样严重的误判，导致免疫系统开始攻击身体内的健康细胞，最终导致组织器官损伤或者功能障碍，引发自身免疫性疾病。

迄今为止人类已经发现了超过80种自身免疫性疾病，许多常见疾病均为自身免疫性疾病。

如一型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、干燥综合征、部分类型炎症性肠病、多发性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、甲状腺功能亢进、重症肌无力、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等等。

众所周知，大部分自身免疫性疾病属于难治性疾病，现有的治疗手段（主要使用激素治疗，毒副作用较大）对这些疾病只能控制病情进展或缓解症状，基本无法根治。

但正是这块“难啃的硬骨头”，留给了干细胞大放异彩的机会。

当人体免疫系统发生“战乱”，干细胞无疑是最合适的“调停者”。

干细胞具有自我更新和多向分化潜能，在不同的诱导条件下，可分化为成熟的功能细胞，替代和修复死亡、受损细胞，在多项临床研究中表现出良好的免疫调节和组织修复的作用。

对于自身免疫性疾病，间充质干细胞（MSCs）可以在自身免疫性疾病的发病机制环节发挥作用，主要作用机制如下：

1）细胞分化与迁移

MSCs具有向损伤部位迁移、向功能细胞分化、分泌生长因子和抗炎因子的免疫调节能力，维持或重塑其细胞功能。

2）免疫调节

MSCs通过细胞间直接作用、旁分泌等与免疫细胞相互作用，可抑制T细胞增殖、调节Th2/Th1细胞比例，并抑制细胞增殖和产生抗体等。

此外，MSCs还会影响自然杀伤细胞(NKC)和树突状细胞的细胞激活和成熟过程，调控调节性T细胞功能而产生免疫抑制作用。

干细胞凭借其低免疫原性和双向免疫调节能力，为治疗多种自身免疫性疾病开辟了新的道路。

有研究者发现异源同种MSCs可抑制SLE患者T细胞的增殖，并抑制蛋白激酶或糖原合成酶激酶信号通路介导的G1期或S期的转化。

2018年，南京鼓楼医院对81名接受异体间充质干细胞治疗重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，进行了平均长达5年的随访研究，发现接受干细胞治疗的患者5年总生存率高达84%。

截止目前，南京鼓楼医院风湿免疫科已完成近1000多例干细胞治疗红斑狼疮等自身免疫疾病，国际上遥遥领先。

在2020年，国内首个用于类风湿关节炎临床试验的治疗用干细胞产品获批。

研究表明，MSCs一方面能够抑制T细胞增殖，另一方面，MSCs可升高抗炎细胞因子IL-10和IL-4的分泌水平，有助于抑制T细胞的活性和促炎细胞因子的产生，继而减轻关节炎的症状和软骨的损害。

对17例受试者进行干细胞移植，输注1×10^7间充质干细胞，随访4月～14月，ACR20评分受试者在睡眠、饮食、疲劳感、体力等方面有显著改善，晨僵小于1小时，疼痛肿胀的关节数减少，多关节疼痛、压痛、肿胀明显缓解，关节活动度增加，病情无反复。按DAS28评分标准，12例得到缓解，3例处于低活动期。

研究结果显示，采用间充质干细胞的类风湿性关节炎受试者，明显缓解和减轻临床症状，其显效率、有效率均明显高于对照组。

2020年，一份临床研究中选取中山大学孙逸仙纪念医院2016年2月至2019年1月收治的40例强直性脊柱炎患者，随机分为对照组和观察组各20例。对照组采用免疫及生物制剂治疗，观察组采用脐带间充质干细胞移植治疗，对比两组的临床治疗效果，可观察组治疗总有效率高于对照组（P

治疗后，观察组的血沉、细胞间黏附分子、血清 TNF-α水平均低于对照组（P表明脐带间充质干细胞移植治疗强直性脊柱炎患者的效果显著。干细胞组的免疫指标明显降低，且患者疼痛程度缓解，活动指数评分下降，均优于观察组。

Garcia等人利用自体脂肪干细胞治疗克罗恩病合并肛瘘的前瞻性I期临床实验。共有5名患者入组，利用手术结合自体脂肪干细胞局部注射的方式成功修复瘘管6例，另外2例瘘管的外口不完全闭合、分泌物减少，修复成功率达75％。

随访期间(平均22个月，12～30个月)，没有治疗相关的副作用发生，他们认为利用自体脂肪干细胞治疗这一疾病是安全、可行的。

除此之外，还有很多相关案例。随着研究和应用的进展，干细胞在自身免疫性疾病方面的疗效逐渐凸显。干细胞技术势必成为助力自身免疫性疾病康复的全新治疗方法。