间充质干细胞会是过敏性鼻炎的救星吗？

　　春秋之际，很多人最难受的就是过敏性鼻炎，鼻子痒、眼睛痒、打喷嚏、流鼻涕，晚上睡不好觉，简直太难受了。

　　过敏性鼻炎患者往往刚开始发病时会狂打喷嚏，一连串儿就是几十个喷嚏，然后流清鼻涕、流眼泪，一包纸一会儿就能用完，有的严重的还会口腔顶部和眼睛都奇痒无比，恨不得把眼睛挖了，口腔顶部用刀刮一刮，一晚上都休息不好，特别影响工作和生活，真是谁病谁知道啊！

　　更让人不可接受的是，目前的所有药物治疗都不能从根本上解决过敏反应。

　　幸好我们有了新的治疗工具——间充质干细胞，间充质干细胞(MSCs)具有神奇的免疫调控特性、组织修复能力和各种生物因子的分泌，因此医学界认为MSC是治疗过敏性鼻炎的最有前途的策略之一，目前MSCs介导的过敏性鼻炎治疗已经进入了临床研究阶段。

　　接下来，我们对MSCs介导的过敏性鼻炎治疗应用研究进行介绍。

　　在病理学上，过敏性鼻炎与免疫球蛋白E (IgE)介导的针对环境过敏原的免疫反应有关。

　　特应性个体通过激活树突细胞(DCs)和T淋巴细胞(T细胞)对过敏原敏感。树突状细胞位于鼻粘膜表面，捕获过敏原，并向引流淋巴结中的T细胞呈递过敏原肽，从而引起Th2型过敏反应，Th2相关细胞因子的释放促进了B细胞产生IgE。

　　过敏原与肥大细胞表面的过敏原特异性IgE结合，导致预先形成的介质(如组胺等)快速释放，从而引起各种症状，如打喷嚏、鼻痒和鼻漏。

　　一般来说，目前过敏性鼻炎治疗的方法包括预防过敏原或刺激物接触、药物治疗、特异性免疫治疗和手术。

　　然而，几乎所有这些策略都是基于症状缓解的被动方法。

　　药物治疗包括肥大细胞稳定剂、抗组胺药、糖皮质激素(GCSs)、白三烯受体拮抗剂和鼻减充血剂。

　　过敏性鼻炎药物疗法只能简单地控制症状，不能逆转免疫失衡的状态。

　　很多患者都能从基于药物治疗的症状缓解中获益。据报道，药物治疗中有三分之一的儿童和几乎三分之二的成人过敏性鼻炎患者无法得到缓解。因此开发新的治疗策略是必不可少的。

　　众所周知，MSCs可促进过敏性鼻炎中Th2向Th1反应的转变，并且还可以调节调节性T细胞(Tregs)的功能。

　　MSCs可以靶向淋巴细胞的几个亚群，包括CD4+ Th细胞、CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、B细胞、树突状细胞和Tregs。

　　MSCs通过抑制T细胞和树突状细胞的成熟，减少B细胞的活化和增殖，抑制NK细胞的增殖和细胞毒性，以及通过可溶性因子或细胞-细胞接触机制促进Tregs的产生来调节适应性和先天免疫系统。

　　MSCs改变免疫细胞表型和功能的能力很大程度上归因于可溶性因子的产生。间充质干细胞产生并释放各种可溶性因子，包括前列腺素E2 (PGE2) ，吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)，转化生长因子-β(TGF-β)，白细胞介素(IL)-10]，一氧化氮(NO)，肿瘤坏死因子刺激基因6 (TSG-6) ，白细胞介素-6，白血病抑制因子(LIF)，人类白细胞抗原(HLA)-G5，以及白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RA)。

图：MSCs介导的免疫抑制的可溶性因子示意图。间充质干细胞通过分泌各种可溶性因子发挥其免疫抑制作用。MSCs抑制T细胞的增殖和活化，抑制B细胞分化

　　韩等发现MSCs主要通过接触依赖机制抑制T细胞的存活和增殖，并导致Tregs的扩增。

　　类似地，Fu等人发现来源于人类诱导多能干细胞(iPSCs)的MSCs能够通过诱导Tregs扩增来调节T细胞表型向Th2抑制方向发展，这与细胞接触和PGE2产生有关。

　　此外，Dorronsoro等人认为，人MSCs通过TNF-α调节T细胞反应α-介导的核因子κB(NF-κB)。

　　与对活化T细胞的抑制活性相反，MSCs促进静止状态T细胞的增殖和活化。

　　Fan等人报道iPSC-MSCs通过促进静息淋巴细胞的增殖、激活CD4+和CD8+ T细胞以及在没有任何额外刺激的情况下上调Tregs来平衡偏向性Th1/Th2细胞因子水平。

　　进一步的研究表明，细胞间的接触可能是免疫调节的一种机制，而NF-κb可能是免疫调节的一种机制。κb被鉴定为在iPSC-MSCs对静止T细胞的免疫调节作用中起重要作用。

　　MSCs对活化T细胞有免疫抑制作用，但能促进静止T细胞的反应，提示MSCs在疾病不同阶段具有不同的免疫调节功能。

　　据报道，在变应性鼻炎的小鼠模型中，脂肪来源的MSC可以迁移到鼻粘膜，并通过将对过敏原的Th2免疫反应转变为Th1来部分抑制嗜酸性粒细胞炎症。

　　Ebrahim等在卵清蛋白(OVA)诱导的过敏性鼻炎大鼠模型中，比较了脂肪来源的MSCs与白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的免疫调节作用。发现孟鲁司特和间充质干细胞都可以显著减少过敏症状和相应的OVA特异性IgE、IgG1、IgG2a和组胺，同时增加PGE2。此外，在鼻固有细胞因子如IL-4和TNF-α的诱导中观察到显著的抑制α和趋化因子，如C-C基序趋化因子配体11 (CCL11)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)。然而，TGF-β诱导在MSCs和孟鲁司特组都上调，在MSCs治疗组效果更显著。

　　更有趣的是，脂肪组织来源的间充质干细胞治疗组对鼻粘膜结构显示出更多的修复作用。

　　人扁桃体来源的间充质干细胞可有效减少变应性鼻炎小鼠模型的过敏症状、Th2细胞因子和B细胞分泌的OVA特异性IgE。

　　此外，鼻粘膜中先天细胞因子(IL-25和IL-33)和嗜酸性粒细胞趋化因子mRNA的水平降低，表明这种机制有助于减少过敏性炎症。

　　上海复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的一项研究报道小鼠鼻粘膜来源的间充质干细胞可通过尾静脉注射进入OVA致敏小鼠的鼻粘膜。

　　更重要的是，这些MSCs被证明是通过上调IgG2a和干扰素(IFN)来平衡Th1和Th2免疫反应的调节剂，并下调IgE、IgG1、IL-4、IL-5和IL-10。

　　中国医科大学附属第一医院五官科的研究证明，在过敏性鼻炎小鼠模型中静脉注射间充质干细胞可显著减轻过敏症状，减少嗜酸性粒细胞浸润、OVA特异性IgE、Th2细胞因子谱(IL-4、IL-5和IL-13)和调节性细胞因子(IL-10)。因此，Th1(IFN-α)的水平在MSCs治疗后显著增加。

　　在另一项研究中也有类似的发现。发现骨髓来源的MSCs在腹膜内递送后迁移至鼻和肺组织，并通过抑制过敏性鼻炎小鼠模型中的Th2免疫应答而改善上气道和下气道的气道重塑和气道炎症。

　　清华大学医学院膜生物学国家重点实验室研究发现人脐带间充质干细胞可能通过调节巨噬细胞分泌相关细胞因子改善大鼠急性过敏性鼻炎。证据包括间充质干细胞赋予的IL-4、TNF-α、血清中的IgE水平的减少，以及MSCs介导的组胺抑制和鼻粘膜中巨噬细胞的募集。

　　来源于间充质干细胞的细胞外囊泡也具有与间充质干细胞相似的免疫调节特性。EVs是双层膜结构，携带各种生物分子，如RNA和蛋白质。

　　与全细胞疗法相比，MSC-EVs具有免疫原性低、生物安全性高、便于保存等显著优势。因此，MSC-EVs已被确定为新的和有前途的无细胞治疗剂。方等证实MSC-EVs能够通过递送miR-146a-5p来预防过敏性气道炎症，这表明MSC-EVs可能是治疗过敏性鼻炎的一种新策略。

　　以上证据为基于MSCs的过敏性鼻炎治疗的潜在治疗应用带来了光明的前景。

　　根据文献搜索，中国在间充质干细胞治疗过敏性鼻炎的基础和临床研究领域均走在世界前列。

　　2021年，烟台毓璜顶医院申报的“人脐带间充质干细胞注射液治疗中–重度持续性变应性鼻炎的临床研究”通过国家卫健委的备案，并在2022开始患者招募，该研究拟招募18例受试者，拟进行高中低三个剂量的静脉输注治疗（0.5×10^6细胞/公斤体重、1.0×10^6细胞/公斤体重、2.0×10^6细胞/公斤体重）（注册号：NCT05151133）。

　　2022年，南京鼓楼医院开展评价应用间充质干细胞来源的外泌体滴鼻治疗过敏性鼻炎安全性、有效性的单臂临床研究。该研究的主要目的是运用鼻腔滴注MSCs-Exo干预治疗经常规抗过敏药物治疗无效或疗效欠佳的AR患者，评估其安全性及有效性，次要目的是评价与比较受试者治疗前后的生活质量，评价与比较受试者治疗前后的鼻腔功能，评价与比较受试者治疗前后的免疫功能 （注册号：ChiCTR2200063022 ）。

　　随着临床研究的深入，我们相信间充质干细胞治疗过敏性鼻炎的光明时刻正在到来，众多深受鼻炎困扰的患者不再深夜凝望繁星，而是看到救星出现。

参考文献：Sun L, Sha J, Meng C, Zhu D. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Allergic Rhinitis. Stem Cells Int. 2020;2020:2367524. Published 2020 Jun 10. doi:10.1155/2020/2367524