45份北美间充质干细胞临床报告揭示，获得商业化监管批准的关键在哪儿？

虽然我们在大量的临床实践和文献中看到间充质干细胞的安全性和有效性，但是在间充质干细胞产品的商业化进程中，我们可以看到极大量临床试验和极少数产品成功上市的巨大反差。

这其中除了政策归类（药品和技术争议）、专利保护（间充质干细胞基本没专利门槛）、疾病和疗效（很多退行性疾病难以用治愈作为终点评估）等等问题以外，我们认为在各家实验室和机构临床试验中，用的间充质干细胞之间难以进行标准化的平行比较是造成上述反差的一个重要原因。

很巧的是，今年加拿大科学家在《Frontiers》上的发表一篇文章，为我们回顾了2015年至2021年间发表的45份北美MSC临床试验结果，我相信作者也面临了这种无助。

最后作者不得不得出结论：那就是间充质干细胞临床试验中有太多不一致的信息，导致无法进行回顾性分析。

这其中就包括，大多数临床试验的细胞制备和处理相关内容呈现不充分，包括冷冻保存介质成分、递送载体、解冻后时间和给药前储存、输注持续时间和给药前生存力或效力评估存在大量不一致信息，此外细胞产品的配制、处理或评估方式存在显著差异。这些导致无法进行回顾性分析。

• MSC临床试验参数

45份临床报告涵盖了一系列适应症，包括移植物抗宿主病(GVHD)、自身免疫性疾病、心血管损伤和疾病、脓毒症、癌症等。

大多数试验使用骨髓来源的(BM)间充质干细胞（编者按：这个国内差异很大，国内以脐带间充质干细胞为主），占比71%。

有40%的研究通过静脉注射。

所有的临床试验报告都详细说明了MSC组织的来源和给药途径，大多数试验(93%)报告了使用剂量，但也有三项试验(7%)没有公开或量化每剂量的细胞数。

23项试验(51%)包含剂量递增方案。

26项试验(58%)使用固定剂量而不是按照体重确定剂量。

• MSC产品特性

大部分报告都描述了细胞产物特征(89%)。

细胞活率是最常报道的指标，但差异较大，范围从50-98%。

32项(71%)研究报告了安全性标准，包括细菌、真菌和病毒污染、染色体稳定性和残留FBS的检测。33份报告(73%)列出了细胞鉴定试验，包括表面标记物分析、多谱系分化和克隆形成。

只有12项临床试验(27%)报告了功能评估，包括外周血单核细胞(PBMC)和T细胞抑制、IFN-γ刺激后IDO-1表达或其他相关蛋白的分泌。

与产品配方和处理相关的制备细节没有得到很好的记录。

25篇出版物(55%)未记录所用培养基。21份报告(47%)提供了MSC扩增水平的描述，10份报告(22%)仅提供了培养天数。

• MSC产品处理

大多数试验(62%)使用冷冻的MSC，而6份报告(13%)没有明确MSC产品是来自新鲜培养物还是冻存的。

在使用冻存MSC产品的28个报告中，近一半没有列出冷冻保存介质。同时只有7篇论文陈述进行了洗涤步骤，但是没有提供洗涤程序的进一步细节。

大多数报告(78%)描述了使用静脉输注的细胞转移持续时间，输注时间从5分钟到1小时不等。在使用其他给药途径的试验中，28%报告了给药的持续时间或速率。

大多数报告(84%)没有提供从制备到细胞转移完成所经过时间的信息，只有7份(16%)报告规定了从细胞准备或解冻到给药的经过时间，范围从90分钟到12小时。

• 总结

作者认为间充质干细胞能因为环境的微妙变化而有反应，包括气体、温度、压力和聚集等等。

但令人惊讶的是，MSC治疗的制备和递送之间的步骤和时间定义不清且报道不足。毫无疑问，这些MSC处理可能会在很大程度上导致临床试验的可变以及疗效的波动。

MSC产品的标准化是一个全球性的趋势。

这种标准化包括开发测试以建立最低性能标准，这是获得商业化监管批准的关键。

虽然现在对MSC细胞活性和细胞特性的描述已经逐步完善，但是关于功能检测或替代效力检测中的细胞性能却很少被记录，且性能阈值未被披露，解冻后的存活率也远低于预期。

因此作者建议临床试验报告中应该包括所有可用的细胞特征数据，并仔细记录MSC产品的处理过程，包括从实验室出来到回输的整个过程 。在主要报告中提供这些信息，而不是引用其他出版物，将有助于大型数据集的统计分析。

大量数据表明，细胞的处理会影响MSC效能，这突出表明需要更全面的MSC条件临床试验报告，从扩增到交付，以支持全球标准化方案的开发，才能有效促进MSC成为商业产品。

参考文献：Wiese DM, Wood CA, Braid LR. From Vial to Vein: Crucial Gaps in Mesenchymal Stromal Cell Clinical Trial Reporting. Front Cell Dev Biol. 2022;10:867426. Published 2022 Apr 13. doi:10.3389/fcell.2022.867426