科普| 间充质干细胞作为再生医学的应用价值和发展趋势

间充质干细胞（ MSC）是一类在人体组织中发现的多能细胞，主要来源脐带、骨髓、脂肪、牙髓和骨膜等。间充质干细胞在再生医学领域拥有良好的应用前景。

为什么是间充质干细胞？

MSC 具有广泛的治疗价值，因为它们代表了具有治疗多种急性和退行性疾病潜力的细胞群。

首先，他们避免了围绕胚胎干细胞研究的伦理问题。其次，研究发现 MSCs 具有免疫逃避性，这使它们成为异体移植的有利细胞类型。MSC 可降低排斥反应和移植并发症的风险。

另外，使用MSC 在人体组织器官（包括软骨、半月板、肌腱、骨折等）的健康愈合方面也取得了显着进展。

目前，基于 MSC 的临床试验正在针对一系列疾病，许多已完成的试验显示出安全性和有效性。MSC 的临床效用主要归因于它们的四个关键生物学特性，主要包括：

• 静脉注射时，它们可迁移到组织损伤引起的炎症部位
• 它们分化成不同细胞类型的潜力
• 它们释放不同生物活性分子的潜力，可以刺激受损细胞的恢复
• 它们预防炎症和实现免疫调节功能的能力

根据现有的临床前和临床证据，MSC 治疗免疫和炎症性疾病有效性明确。这导致了移植物排斥、自身免疫性疾病、骨关节炎以及炎症性肝肺疾病等临床适应症的进一步多样化。从使用自体到同种异体 MSC 的转变也见证了一种趋势，它可以作为现成的产品提供给患者使用。

MSC 有更多的新兴应用，例如组织工程、类器官、MSC 衍生的外泌体、药妆品和食用培养肉。

当然，人类 iPSC 衍生的 MSC 在基于 MSC 的疗法的开发中也发挥着至关重要的作用，因为它们能够以近乎无限的数量制造，解决了MSC的标准化和一致性问题。

事实上，传统观点认为 MSC是通过为受损组织提供替代细胞来实现治愈效果，这在很大程度上（或完全）是不正确的。

目前的研究表明，MSC的作用源于它们调节免疫反应和影响人体自身再生机制的能力。这种理解对于寻求 MSC 产品、技术和疗法商业化的有效途径至关重要。公共、私营、学术和政府部门继续探索 MSC 如何发挥其作用。

近年来，人类间充质干细胞 (hMSC) 已成为许多基于细胞的产品的基础技术。MSC 是多能祖细胞，具有多向分化潜能，能够在体外分化为脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞。

此外，它们能够迁移到炎症部位，并通过与先天免疫系统和适应性免疫系统相关的淋巴细胞相互作用，发挥强大的免疫抑制和抗炎作用。它们可以很容易地从各种组织来源中分离出来，并进行扩展以用于广泛的治疗应用。

MSC 临床试验

对 ClinicalTrials.gov 的搜索显示，MSC 正在多达12,700 项细胞疗法、基因疗法、组织工程和组合产品的临床试验中进行测试。

临床试验正在研究 MSC 的适应症，包括：骨科损伤、骨髓移植后的移植物抗宿主病 (GvHD)、心血管疾病、自身免疫性疾病和肝脏疾病等若干项。

此外，用于过表达抗肿瘤基因或治疗因子的 MSC 基因编辑拓宽了它们的应用。

MSC 产品审批相对较早，并且正在逐步加速。例如，加拿大和新西兰的监管机构已批准 Prochymal (Osiris Therapeutics)，它含有同种异体骨髓来源的 MSC，用于治疗儿童类固醇耐药性 GvHD。

韩国已批准两种MSC产品：一种是用于治疗退化性关节炎的同种异体脐带衍生MSC产品（Cartistem），另一种是用于治疗克罗恩病患者肛瘘的自体脂肪组织衍生MSC产品（Cupistem）。Alofisel（TiGenix 和 Takeda，在欧洲获得批准）、Temcell（JCR pharmaceuticals，在日本获得批准）、Heartsheet（Terumo，在日本获得批准）和 Cellgram-AMI（FCB-Pharmicell，在韩国获得批准）也是 MSC 产品.

在另一个重要的例子或发展趋势中，Cynata Therapeutics 公司正在使用其Cymerus 技术开发诱导多能干细胞衍生的 MSC 。这是MSC的重要发展方向。

Cymerus™ 技术利用源自成年供体的诱导多能干细胞 (iPSC) 作为生成间充质成血管细胞 (MCA) 的起始材料，随后将细胞分化为 MSC。

在 Mahendra Rao 博士的指导下， Implant Therapeutics也在设计iPSC 衍生的MSCs (iPSC-MSCs)。还有许多其他 MSC 候选产品。

MSC 衍生的细胞外囊泡和外泌体

即使 MSC 不移植或长期存在，MSC 也会分泌细胞外囊泡 (EV) 和外泌体，这些囊泡在离开靶位点后会产生旁分泌作用。

因此，人们越来越关注探索 MSC 衍生的外泌体/EV 作为基于 MSC 疗法的无细胞替代品的潜力。

近年来，一些研究人员将他们的研究重点从 MSCs 转移到从 MSCs 获得的成分上。

这些成分包括来自可执行特定生物活性的 MSC 的提取物、微泡和外泌体。与 MSCs 的整个细胞相似，来自 MSCs 的外泌体已证明具有修复组织损伤、抑制炎症反应和调节人体免疫系统的能力。

已发现从脂肪组织中分离出的外泌体通过影响成纤维细胞的特性来加速皮肤伤口愈合。

来自 MSC 的细胞外囊泡也显示出类似的特性。研究人员已观察到单次静脉内注射外泌体可改善心肌梗死后的心脏功能。

研究还表明，MSCs 的外泌体可以在体外促进心脏干细胞增殖。进一步的研究表明，来自 MSC 的外泌体可有效用于治疗急性肾损伤、糖尿病、肝纤维化和肌肉骨骼疾病。

多样化的 MSC 应用

除了上述治疗应用外，MSC 还在药妆和食品行业中得到应用。科学家L’Oreal 和 Johnson & Johnson 现在专注于将生物成分（例如来自 MSC 的细胞因子和生长因子）添加到他们的个人护理产品中，并在生物打印的人体皮肤模型上测试这些产品。

人造肉行业正专注于通过使用间充质干细胞作为生产实验室培育肉的原材料，以创新方式解决全球对肉类的需求。广泛的研究正在针对使用从 MSCs 获得的肌肉前体细胞和脂肪细胞来达到这个目的。

MSC 行业也见证了对 cGMP 生物过程介质和辅助材料 (AM)（例如试剂）的巨大需求。

总之，MSC 越来越多地被视为一种新的治疗方法和再生医学中使用的治疗候选者。大多数情况下，MSCs 的治疗潜力是通过它们对环境的旁分泌作用来开发的。具体而言，MSC 已证明具有诱导血运重建、保护组织免受应激诱导的细胞凋亡以及对炎症反应产生积极影响的能力。

MSC 衍生的外泌体也是一种重要的无细胞方法，可以调节传统上与基于 MSC 的疗法相关的许多治疗效果。