间充质干细胞移植逆转肝纤维化和肝硬化

肝纤维化是肝细胞长期、反复受致病因素刺激引发的慢性损伤和炎症的结果，主要表现为细胞外基质过度积累。肝星状细胞是肝纤维化的主要参与者，在受损的肝脏中，肝星状细胞
转分化为活化的肌成纤维细胞样细胞，产生细胞外基质蛋白，
如胶原和纤维连接蛋白。

在肝脏持续损伤过程中，细胞外基
质蛋白逐渐取代功能性肝细胞，从而扭曲肝脏的结构和功能，
最终导致肝硬化。尽管肝脏移植可有效减轻晚期肝硬化症状，
但供体器官短缺、免疫排斥及成本高等问题严重制约了肝移植
的广泛应用。尽管肝细胞移植能够促进肝脏再生、恢复肝脏功能，但其在体外很容易失去活性，因此限制了该治疗方法的应用。

间充质干细胞作为一种多能干细胞，具有分化成多种组
织细胞的能力，加之其来源丰富、体外增殖能力强，在多种
难治性疾病中受到广泛的关注。许多基础和临床研究证明间
充质干细胞对肝纤维化有良好的治疗作用。

间充质干细胞抗肝纤维化作用 

体内外实验表明，间充质干细胞可通过向肝细胞样细胞分化和免疫调节等方式发挥抗纤维化作用，见图1。肝纤维化时，肝脏高浓度 S1P3 分子招募间充
质干细胞迁移到受损肝脏，在生长因子或细胞因子作用下分化为
肝细胞样细胞，分化出来的肝细胞样细胞具有肝细胞的功能特征，
实现了肝脏修复和再生。

图1：间充质干细胞可通过向肝细胞样细胞分化和免疫调节等方式发挥抗纤维化作用。

近年来研究认为，肝组织免疫失调是肝纤维化主要原因，
间充质干细胞通过细胞间接触或旁分泌调节先天性和适应性免
疫反应而发挥免疫调节作用。间充质干细胞能分泌细胞因子、
趋化因子、生长因子和蛋白质等多种旁分泌因子。先天性免疫
调节中，活化的间充质干细胞可分泌吲哚胺 -2，3- 双加氧酶
(indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO)、前列腺素 E2、环氧合酶2、转化生长因子 β1 及白细胞介素 6，促进巨噬细胞向抑炎表
型转化；通过介导 IDO、前列腺素 E2、转化生长因子 β1、肝细
胞生长因子及一氧化氮等可溶性因子，抑制树突状细胞的分化、
成熟和迁移，减少向 T 细胞的抗原呈递作用；IDO、前列腺素 E2
及转化生长因子 β1 还可通过抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，降
低肝内促炎因子的水平，减少炎症细胞在肝脏的浸润 。

此外，间充质干细胞分泌细胞因子可直接作用于活化的肝星状细胞，如分泌肿瘤坏死因子 TSG-6 作为间充质干细胞分泌的细
胞因子，在改善自身干性的同时，加速了肝星状细胞的凋亡；分泌单核细胞趋化蛋白 1、肝细胞生长因子、白细胞介素 6、白细
胞介素 8、骨保护素等抑制肝星状细胞活化 [6]，从而改善肝纤维化。

间充质干细胞通过多种方式发挥治疗作用，其功能受机体
微环境的影响。高浓度的促炎因子可诱导间充质干细胞产生多
种免疫抑制分子，如一氧化氮、前列腺素E2和转化生长因子β等，
从而对免疫细胞发挥调节作用，而低炎微环境中干细胞免疫抑
制功能受到限制；同时炎性微环境可使间充质干细胞的 MHC Ⅱ
抗原高表达，加速了免疫细胞对干细胞的识别及清除。

外周静脉移植 

外周静脉注射作为传统治疗的形式之一，
具有注射点位广泛、操作简单易行、可重复性高、患者易接受等特点，也是在间充质干细胞移植时被应用最广泛的输注方式。经外周静脉注射后，大多数间充质干细胞被肺毛细血管滤过，
首先在肺部形成聚集；而后细胞重新分布，主要是肝脏、脾脏
和肾脏；在不同的疾病中，病变部位的趋化作用使间充质干细
胞信号在该组织中出现相对较高的聚集。

在体内慢性肝损伤中，经外周静脉注射的间充质干细胞可以很
好地向肝实质聚集；肝硬化患者经静脉注射的间充质干细胞信号表现为早期 (48 h 内 ) 主要分布在肺部，随后肺部信号降低，
肝脏和脾脏中呈高分布。外周静脉移植时，间充质干细胞不
易突破肺的组织机械屏障，对肝脏炎症的趋化归巢作用可能是
后期肝脏富集的动力因素，这需要体内持续追踪验证。

总之，临床结果发现间充质干细胞在临床上多用于治疗晚期肝硬化、肝硬化失代偿、慢加急肝衰等终末期肝病；间充质干细胞通
过外周静脉、肝内、脾内、肝动脉、门静脉等途径移植入患者体内，
其中经外周静脉和肝动脉移植最为常见；绝大多数研究表明，原治疗策略上加用干细胞治疗可有效减轻患者临床症状体征和肝功能指标，减少肝组织纤维相关分子表达及血清中相关胶原蛋白水
平，改善患者终末期肝癌模型评分或 Child 评分，血清中肝细胞
再生相关因子浓度增加；仅其中一项研究报道，经外周静脉移植
间充质干细胞 1 年后，患者生化指标较对照组没有明显改善，
作者认为这可能是由外周静脉注射的间充质干细胞被困在肺毛细血管后并被网状内皮细胞吞噬造成的。值得肯定的是，通过上述
途径移植间充质干细胞治疗肝纤维化，部分患者可能出现发热症状，无其他明显不良反应。间充质干细胞在肝纤维化修复的安全性和有效性方面逐渐得到认可。

参考文献：SANT’ANA AN, ARAÚJO AB, GONÇALVES F C, et al. E◇ects of living and
metabolically inacve mesenchymal stromal cells and their derivaves
on monocytes and macrophages. World J Stem Cells. 2021;13(9):
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