盘点 | CAR-T细胞治疗实体瘤这些有希望的靶点

如果CAR-T只能在血液瘤的圈子里面打转，那么无论未来能否支撑得起120万的费用，至少支撑不了太多的产品和公司。

所以近年来很多企业和科研机构开始了大量针对实体肿瘤的CAR-T细胞临床试验。

CAR-T细胞的平台技术很成熟，核心差别来自找到实体瘤独有的靶点。

在一些实体瘤中常见的CAR-T细胞靶点中，已经有很多富有临床前景的临床试验结果公布。接下来我们就来共同关注：

在I/II期临床研究中证实了令人鼓舞的结果(NCT00902044)，研究使用 (HER2)-CAR-T细胞治疗19例HER2阳性肉瘤患者(16例骨肉瘤、1例原始神经外胚层瘤、1例尤文肉瘤和1例原纤维母细胞性小圆细胞瘤）。

在本研究中，在17名可评估的患者中，4名患者经历了3至14个月的稳定期，其中3名患者未接受额外治疗并切除了肿瘤，1名患者显示≥90%的肿瘤坏死。19名输注患者的中位总生存期为10.3个月(从5.1个月到29.1个月)。

值得关注的是，在CAR-T细胞的高剂量治疗后没有观察到不良事件，除了一名患者出现高烧。

此外，一期研究(NCT01109095)对17名胶质母细胞瘤患者进行HER2特异性CAR-T细胞治疗，报告了对CAR-T细胞给药剂量的极大耐受性，8名患者在治疗后和诊断后的中位总生存期(OS)为11.1个月和24.5个月。此外，3名患者在最后一次随访时没有疾病进展。

一期临床试验(NCT01935843)在11名胰腺癌(PCs)和晚期胆道癌(BTCs)患者中观察到的中位OS为4.8个月(范围为1.5-8.3个月)，毒性作用小且可逆。

一期临床试验(NCT03500991)在一组患有难治性或复发性中枢神经系统(CNS)肿瘤(包括弥漫性中线神经胶质瘤)的年轻人和儿童中进行，反复局部给予HER2 CAR- T细胞可诱导脑脊液中趋化因子(如C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)和C-X-C基序趋化因子配体10 (CXCL10 ))的分泌增加，而没有CAR- T细胞剂量相关的毒性。

IL-13Rα2在胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤细胞中高度表达，但在正常脑细胞中很少表达，这使其成为胶质母细胞瘤癌症CAR-T细胞治疗的靶点。

在布朗等的研究中(NCT02208362)，使用IL-13Rα2-CAR-T细胞的多剂量治疗在一名患有播散性胶质母细胞瘤的患者中诱导了近8个月的完全肿瘤消退。

另一项临床试验(NCT00730613)使用抗IL-13Rα2-CAR-T细胞治疗3例复发性胶质母细胞瘤GBM患者。所有复发患者的治疗耐受性良好，脑部炎症得到控制。在一名患者中观察只短期缓解，可能是由于复发肿瘤上的IL-13Rα2抗原丢失。

在神经母细胞瘤细胞中，二碘神经节苷脂(GD2)高度表达，被认为是GBM中CAR-T细胞的另一个有意义靶点。

最近，Majzner等人报告了首次人体I期临床试验的结果(NCT04196413)用GD2 CAR-T细胞治疗的4例H3K27M突变的弥漫内生型胶质瘤和脊髓弥漫中线胶质瘤患者。四分之三的患者表现出与血浆和脑脊液中高水平的促炎细胞因子相关的临床和影像学改善，且没有靶上/肿瘤外“OTOT”毒性。

此外，I期临床试验(NCT00085930)评估GD2 CAR-T细胞对11名神经母细胞瘤患者的作用，显示3名患者完全缓解。

GD2也在I期试验(ACTRN12613000198729)中针对接受CAR-T细胞疗法治疗的GD2阳性转移性黑色素瘤患者。这项研究的数据显示，给予CAR-T细胞后，淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)表达上调。

因此，联合CAR-T细胞和PD-1免疫检查点阻断可以增强CAR-T细胞治疗的效果。

ROR1是CAR-T细胞治疗的候选靶标，因为它在许多淋巴和上皮恶性肿瘤的表面上表达，并在肿瘤细胞存活中具有推定的作用。

第一阶段试验(NCT02706392)检测了靶向肺癌和乳腺癌中表达的跨膜酪氨酸激酶受体(ROR1)的CAR-T细胞的有效性和安全性。在这项研究中，5名肺癌和乳腺癌患者中有4名经历了混合反应，在一些转移部位具有较低的肿瘤负荷。

表皮生长因子受体(EGFR)在实体瘤的发展和进展中起着重要作用，并且已经成为不同类型的癌症如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃食管癌和结肠直肠癌的重要治疗靶点。此外，已经对靶向EGFR的CAR-T细胞进行了许多临床试验，用于治疗EGFR阳性实体瘤。

一期临床试验(NCT01869166)对11例EGFR+难治性/复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的EGFR CAR-T细胞治疗显示，2例患者获得部分缓解，5例患者病情稳定2至8个月，无严重毒性。

此外，在I期临床试验中，10名患有复发性EGFRvIII+胶质母细胞瘤(GBM)的患者用EGFRvIII工程化CAR-T细胞(NCT02209376) 。该研究的结果显示CAR-T细胞的抗肿瘤作用，所有患者的中位OS约为8个月。

CAR-T细胞靶向用于GBM治疗的其他抗原是肝配蛋白A型受体2 (EphA2)(NCT02575261)，以及粘蛋白1 (MUC1)(NCT02839954, NCT02617134)。

此外，在I期临床试验中(NCT03182816)，通过非病毒piggyBac转座子系统工程EGFR-CAR T细胞疗法靶向EGFR治疗9例非小细胞肺癌患者。在这项研究中，1名患者的持续反应超过13个月，6名患者病情稳定，2名患者病情恶化。中位无进展生存期为7.13个月，中位总生存期为15.63个月。

本研究表明，非病毒piggyBac转座子系统工程EGFR-CAR T细胞疗法在治疗EGFR阳性晚期复发/难治性非小细胞肺癌患者中是可行和安全的。

已知高水平的癌胚抗原(CEA)与不良的癌症预后有关。由于这个原因，CEA已经成为肺部治疗的目标，乳腺癌、胰腺癌和胃癌等被认为是结直肠癌(CRC)最有希望的靶点之一。

CAR-T细胞疗法的I期剂量递增试验(NCT02349724)靶向转移性结直肠癌CRC中表达的CEA报道，10名患者中有7名呈现长达30周的稳定疾病，2名患者经历了肿瘤缩小而没有不良事件。

Katz等人对6例肝转移瘤患者进行了动脉内抗CEA CAR-T细胞治疗联合内照射治疗的效果试验。该Ib期临床试验的数据(NCT02416466)表现出对CAR-T细胞治疗的耐受反应，未观察到4级或5级毒性，且未出现严重CRS或神经毒性。此外，中位生存期为8个月。

抗CEA CAR-T细胞疗法在一名继发于IV期胰腺癌的肝转移患者中显示出显著的有益效果，该患者通过压力使能药物递送在实体瘤部位接受了局部输注的CEA CAR-T细胞(PEDD)。在这个临床试验中(NCT02850536)，抗CEA CAR-T细胞在肝脏内诱导了完全的代谢反应，该反应持久并持续13个月，没有3级以上的严重不良事件，突出了CAR-T细胞疗法与PEDD技术相结合的重要性。

针对间皮素的几项CAR-T细胞临床试验+(MSLN)卵巢癌(OC)已进行。

在I/II期临床研究中(NCT03615313)，用MSLN-CAR-T细胞和PD-1阻断剂联合血管生成抑制剂拉帕替尼治疗复发上皮卵巢癌患者，有趣的是，该患者获得了部分缓解，存活超过17个月，只出现了轻微的副作用，如1级高血压和疲劳。

靶向MSLN的CAR-T细胞被给予参与I期临床试验的患有胰腺导管腺癌、恶性胸膜间皮瘤和复发上皮卵巢癌的患者(NCT02159716)。该研究表明，15名患者中有超过11名患者的治疗后疾病稳定，这是本研究中报告的最佳总体反应。

在另一项研究中，静脉注射分泌白细胞介素7 (IL-7)和趋化因子(C-C基序)配体-19 (CCL19)-MSLN的CAR-T细胞(NCT03198546)的晚期胰腺癌患者中，在治疗后240天诱导肿瘤完全消退，未观察到严重的不良事件。

CD133被广泛用作鉴定CRC干细胞和内皮祖细胞的标记物，它还可用于预测CRC中的肿瘤进展、患者存活率和化放疗抗性，并且是包括肝细胞癌(HCC)在内的各种肿瘤类型中癌症干细胞(CSCs)的最充分表征的标记之一。

在I/II期临床试验中(NCT02541370)，将CD133 CAR-T细胞给予21名晚期肝细胞癌患者。该研究证明了抗肿瘤功效和低治疗相关毒性。在21名可评估的患者中，1名有部分反应，14名在2至16.3个月内病情稳定，6名在CAR-T细胞给药后病情恶化，只有4名患者出现3级高胆红素血症，2名患者出现3级贫血，无其他严重不良事件。

Claudin18.2是紧密连接蛋白18的一种胃特异性亚型，在70%的原发性胃腺癌及其转移灶中表达，它被认为是治疗这些恶性肿瘤的潜在靶点。

CT041是一种抗CLDN18.2 CAR-T细胞产品，已获得美国FDA的研究新药(IND)许可，可用于表达CLDN18.2的胃、胰腺和胃食管结合部腺癌患者。

IND许可的一期(NCT03874897)的研究发现，在胃癌患者中，Claudin18.2 CAR-T细胞导致总反应率和疾病控制率分别为57.1%和75.0%，并且6个月总生存率为81.2%。未报告严重不良事件。

糖蛋白粘蛋白1 (MUC1)是一种跨膜蛋白，属于粘蛋白家族。

这种分子与转移和肿瘤进展有关，特别是在胃癌中。

一项开放性剂量递增I期研究(NCT05239143)最近被激活来研究P-MUC1C-ALLO1在晚期或转移性实体瘤受试者中的治疗效果。MUC1C-ALLO1是一种同种异体CAR-T细胞疗法，旨在靶向表达粘蛋白1细胞表面相关C末端抗原的癌细胞。该研究的结果显示了低剂量CAR-T细胞的早期疗效，其中一名患者(HR+，Her2-乳腺癌)有部分反应。未观察到P-MUC1C-ALLO1相关毒性。

虽然CAR-T细胞疗法显示了令人鼓舞的临床结果，但通过对CAR-T治疗实体瘤的疗效进行的荟萃分析显示，综合缓解率仅为9% 。

事实上，各种因素阻碍了CAR-T细胞治疗实体瘤的功效，包括缺乏肿瘤特异性抗原(TSAs)和抗原异质性。此外，CAR-T细胞在肿瘤部位的运输和浸润和免疫抑制肿瘤微环境是主要的限制因素，显著阻碍了CAR-T细胞的功能和持久性。

由于这些挑战，改善实体瘤CAR-T细胞治疗的设计值得在未来特别考虑。

参考资料：

Maalej KM, Merhi M, Inchakalody VP, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer. 2023;22(1):20. Published 2023 Jan 30. doi:10.1186/s12943-023-01723-z