大连医科大学附一院发表干细胞鼻内给药治疗脑瘫临床结果，疗效稳定维持24个月，并继续改善

2023年2月，大连医科大学附一院刘晶教授等在Stem Cell Research ＆ Therapy上发表论文《脑瘫患者鼻内注射神经干细胞后的安全性和疗效:一项随机1/2期对照试验》。

刘晶，大连医科大学第一附属医院副院长、大连干细胞与精准医学创新研究院院长，二级教授，博士生导师， 致力于干细胞临床研究关键技术研发与转化应用，自主研发干细胞神经损伤修复关键核心技术，获多项国内国际专利，出版中国第一部指导干细胞临床研究的质量控制体系论著(《干细胞临床研究质控体系的建立》)，备案开展中国首个干细胞治疗小儿脑瘫临床研究项目。（来源：百度百科）

研究人员将15名脑瘫患儿（3-12岁）随机分配到治疗组接受鼻内输注装载有鼻贴剂的神经干细胞和康复治疗，10名脑瘫患儿随机分配到对照组只接受康复治疗。

在整个治疗期间和随访期间，未观察到与神经干细胞治疗相关的严重不良事件。

（在24个月的随访期内，仅发生了4起不良反应，治疗前后的实验室检查没有显著差异，磁共振成像显示没有异常的鼻腔和颅内肿块。）

临床量表评估显示，鼻内给予神经干细胞可改善脑瘫患者的粗大运动、精细运动、自理能力、表达能力、社交技能和睡眠质量。

（与对照组相比，治疗组患者在治疗后24个月的GMFM-88和日常生活活动能力均有明显改善。与基线相比，治疗24个月后，治疗组精细运动功能、社交、生活适应性、表达能力、粗大运动功能量表-88 (GMFM-88)和日常生活活动(ADL)量表评分显著增加，而儿童睡眠障碍量表SDSC评分显著下降。）

脑电图和核磁共振成像的数据为神经干细胞治疗后大脑功能和结构的改善提供了证据。

（与基线相比，FBN分析显示大脑网络能量显著下降，VBM分析显示治疗组在NSCs治疗后灰质体积显著增加。）

此次临床研究用的同种异体神经干细胞分离自流产的人胎儿前脑组织，每7-10天传代一次，并使用第4-8代进行临床研究。

耳鼻喉科医生在5分钟之内将神经干细胞(5 × 10^5/kg)放置在双侧鼻腔的嗅裂上，之后，要求患者仰卧位，并监测至少4h。

鼻腔给药示意图，来源网络

每个治疗组儿童接受3次神经干细胞移植，每次间隔1个月。

NSCs鼻贴复合体

脑功能网络分析，红线:节点之间的连通性，红线越粗，相关性越强，红线越细，相关性越弱

作者在谈到为何选择鼻腔给药时，她认为干细胞最合适的给药途径仍然未知。虽然鞘内给药和静脉内/动脉内注射是脑瘫干细胞治疗最常用的给药策略，但她认为鞘内注射引起的许多不良事件(如穿刺部位出血、感染和脑脊液漏)，这些都可能会降低脑瘫儿童的手术耐受性，且移植方法引起的继发性损伤会中和干细胞介导的部分效应。如果通过血管内输注，由于体积大，干细胞倾向于在具有丰富毛细血管网的器官中积累，尤其是肺部和肝脏，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔给药可降低了不良事件的发生率和严重程度。

同时，血脑屏障的局限性使得干细胞难以通过血管内输注进入中枢神经系统，降低了干细胞的利用率，像鞘内给药这样的侵入性操作很难被儿童耐受。鼻腔给药提供了一种绕过血脑屏障的非侵入性方法，可以有效地将干细胞输送至大脑，避免侵入性操作对脑组织造成二次损伤。

在该研究中，神经干细胞治疗后，功能改善可维持24个月，并继续改善。

在神经干细胞治疗后的不同时间点对治疗组患者的量表评估显示，临床症状的显著改善早在神经干细胞移植后1个月就出现了，并且随着时间的推移而稳定。这些临床结果为鼻内给予神经干细胞治疗脑瘫，从临床试验到临床应用提供了有力的证据。

神经干细胞治疗后，脑瘫患者的睡眠质量评估显示显著改善，这表明睡眠稳态增加。在睡眠期间，自发活动会消耗大量能量来重组神经网络，增加突触强度和恢复细胞稳态。治疗组由睡眠脑电图数据构建的FBN拓扑特征BNE的下降可能与这种回归事件——突触可塑性重塑有关。神经干细胞可以特异性分化为多种神经细胞，甚至参与脑周细胞的重塑和新生血管形成，构建新的神经突触网络，提高突触和神经元的可塑性。突触可塑性的增加有利于神经网络的优化和大脑功能的成熟。

对于基于干细胞的疗法来说，恢复功能至关重要。该研究表明，鼻内输送神经干细胞在促进可塑性和稳定性的调节中起着积极的作用，BNE的减少可能是脑瘫患者大脑网络功能改善的一个重要指标。

神经损伤恢复的另一个表现是形态重建。通过对T1加权图像的VBM分析，作者发现在神经干细胞治疗后6个月，大脑灰质的总体积呈上升趋势，增加了约1.51%(尽管没有统计学意义)。一项研究提示，研究人员测量了从婴儿期到成年后期的大脑形态，发现皮质灰质的体积在4岁左右达到峰值，此后开始下降。在本研究中，治疗组患者的平均年龄为6.73±2.12岁，这表明皮质脑体积的增加并非来自患者自身的生长发育。此外，与视觉、语言、感觉、手眼协调以及社会和情感处理相关脑区的增加，为神经干细胞对这些脑区的形态学影响提供了客观证据。

本研究是干细胞鼻腔给药在人体内的首次尝试（按：原文如此，美国2016年注册的临床试验NCT02795052更早），为今后干细胞鼻腔移植提供了参考依据。同时，研究者首次引入FBN分析，从睡眠脑电图的角度评估干细胞治疗后的脑功能变化，为评估干细胞治疗的疗效提供了客观依据。

参考文献：Lv Z, Li Y, Wang Y, et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):23. Published 2023 Feb 9. doi:10.1186/s13287-022-03234-y