药监局药品审评中心生物制品部 | 对我国间充质干细胞产品临床审评的5点考虑！

近年来，干细胞基础科研和临床研究持续快速发展，间充质干细胞药品自从2017年正式开始受理并默示临床试验许可以来，我国按照药品申报注册的间充质干细胞(MSCs)产品表现出了突飞猛进的发展趋势。

目前我国申报临床试验的间充质干细胞药物中绝大部分是利用间充质干细胞的免疫调控能力以针对炎症相关或自身免疫系统相关等疾病进行，其中位于前三的疾病分别是：膝关节炎（7项）、间质性肺病（主要是特发性肺纤维化）（5项）、移植物抗宿主病（GVHD）（4项）。

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那么作为主管部门，国家药监局药品审评中心相关工作人员对我国间充质干细胞产品临床审评有哪些方面的考虑呢？

国家药监局药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕和团队（王晶、黄云虹、高晨燕）从评审角度，提出了以下五方面的考虑，建议从事和关注间充质干细胞药品上市相关工作的人士仔细研读！

在开展MSCs 治疗的临床研究前，立题依据是需考虑的首要问题。 

从产品自身角度，立题依据的阐述一般包括该产品的设计原理、治疗的作用机制等， 虽然干细胞治疗的基础研究在近10余年得到飞跃性的发展，但是对于干细胞治疗的临床应用机制研究仍然有所欠缺，特别是在利用干细胞在靶器官的分化定植特性以及分泌调节功能作为治疗作用机制时。

由于人体试验相关项目检测的局限性，尽量在临床前使用试验药品针对拟申请适应证开展动物实验对治疗机制进行研究和论证，如果仅依靠他人已报道的MSCs表现出来的这些特性作为支持性证据可能是不够的。 

尽管人体试验不可避免地存在检测和取材的伦理限制，在临床试验过程中可能很难实现干细胞治疗机制的直接验证，但可根据药理毒理研究结果的提示，在不损害受试者权益的前提下，鼓励对干细胞治疗的机制展开探索性研究。

这些研究和探索很可能为我国干细胞治疗的临床研究和应用积累非常宝贵的经验，促进干细胞治疗的临床应用更加稳健地发展。

 从该产品的临床定位和开发前景角度来说，立题依据的阐述还需要对所申请适应证的现有治疗手段进行总结，明确临床需求，并在对同类产品的研究应用发展了解的基础上，提出本品的治疗特点或优势。

对于适应证的选择应基于产品治疗原理及临床治疗现状，出于安全性和自身产品临床定位的考虑，选择合适的适应证。

对于适应证修改较大的通常发生早年间的临床试验申请，有些品种是经过审评及专家咨询会后，申请人接受缩小申请适应证的范围后获批。

近年来的申请对适应证的考虑较早年时的申请更为成熟，因而审评意见主要集中在对入排标准中的一些具体要求进行优化， 比如考虑非临床研究中动物实验出现的肺栓塞不良事件，对入组人群的肺脏功能进行限制。

在临床试验方案中，还需关注用药方案的设计。

这里所指的用药方案包括给药方式、给药剂量、给药间隔和给药次数等。

MSCs 治疗药物的给药方式主要包括局部给药和静脉全身给药，局部给药往往涉及临床操作的安全性和可行性问题，而静脉全身给药虽然操作较为简便，但是存在静脉输注时所需较大的细胞量可能引发的安全性问题，例如：用于肺栓塞治疗，以及静脉输注后干细胞能否有足够的量随血液运输到靶器官及运输至靶器官后能否定植等疗效相关问题。

给药剂量、给药间隔、给药次数的设计，最好有本品非临床的药理毒性学动物实验的探索验证，为临床试验方案的设计提供依据，再参考其他在研或已上市同类药物的给药方案，最后对拟申请用药方案的必要性、合理性和可行性进行充分考虑，

对于早期注册临床试验而言，受试者对产品的耐受性和安全性评价是首要目标。

因此，在这个阶段的风险控制显得尤为重要， 其中最主要的风险控制计划内容是对该产品临床使用时/ 使用后的已知风险和潜在风险进行告知/ 预测，区分风险程度，并针对性地提出预防和控制措施。

除了在临床前的药理毒理学研究中做充分的探索，并关注使用供试品和临床试验拟使用的试验药物之间的一致性或可比性之外，同类产品的临床应用经验也可以作为制定风险控制计划的依据。

值得注意的是，考虑到干细胞治疗的特殊性，在临床试验中需设计相对较长的安全性随访，关注肿瘤形成等风险。

严格执行临床试验方案对于控制试验过程中的风险同样重要，如受试者入排标准的筛查、剂量爬坡过程中注意入组间隔、安全观察期、剂量限制性毒性(DLT)定义、停止标准等。

干细胞治疗由于其特性具有较低的免疫原性，以及治疗原理主要依靠修复补偿调节等作用而非直接杀伤，其临床应用的安全性较其他产品可能较高(如自体干细胞的应用)。

这就使得其以探索安全性为主要目的早期临床试验，特别是不以治愈为目的的非危及生命疾病的临床研究，进行得可能相对较顺利。

尽管如此，仍需谨慎评估并科学制定后续的研究方案， 在计划时，需注意对在研药物的现有研究进行充分客观的评估，为下一阶段的研究计划提供充分合理的依据。

这就需要申办方和研究者严格按照批件要求开展临床研究，并在踏实做好探索性临床研究的基础上，合理设计下一步研发和注册计划，审慎选择可充分体现药品安全性和有效性的指标并客观评价，科学合理地对申报产品的研发计划和注册策略做出规划。

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