干细胞疗法多途径促进器官修复，攻克肝功能失代偿难题

肝脏作为人体的重要的排毒器官，具有合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能。肝衰竭是严重肝功能失代偿症，死亡率高达70~80%。

根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。

肝衰竭的发病机制复杂，尚未完全阐明。当前研究认为造成肝衰竭的主要原因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是乱用药物、长期大量饮酒等肝毒性物质。

乙肝病毒（HBV）是引发肝衰竭的重要因素，据统计乙肝病毒导致的肝衰竭患者占比高达65%。

全球有近三亿乙肝感染者，我国是乙肝感染人口最多的国家。2000~3000万慢性乙肝患者中的25~40%会发展为肝硬化、肝衰竭以及肝癌，其中每年约有100~200万肝衰竭患者。

△ 世界乙肝患者数据

（来源：World Health Organization）

根据《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》（以下简称《指南》，详情见附录），肝衰竭的临床治疗主要包括内科基础治疗、人工肝支持治疗和肝脏移植治疗。《指南》旨在使医生对肝衰竭的诊疗做出合理的决策，并非强制性标准。

内科基础治疗

早诊早治，积极防治各种并发症，为肝细胞的再生赢得时间。

1. 针对发病机制采取对应的治疗方案：如对于乙肝病毒标志物阳性及HBV DNA阳性的肝衰竭患者，尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等。核苷类似物的作用机制是对乙肝病毒的核苷酸代谢进行干扰，从而直接抑制乙肝病毒的复制。积极的抗病毒治疗可抑制病毒复制，短期可遏制肝衰竭的炎症过程，长期可延缓肝纤维化，降低肝癌发生。

2. 对于药物或酒精所致肝衰竭，及时停用可疑药物和严格戒酒。解放军第302医院肝衰竭诊疗与研究中心赵攀等报告，乱用中草药是我国急性肝衰竭的主要原因。糖皮质激素（地塞米松、甲基强的松龙等）对降低急性肝衰竭（尤其是酒精性肝衰竭）病死率有显著效果, 但糖皮质激素对HBV所致慢加急性肝衰竭患者的应用存在一定争议。

3. 营养支持治疗：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素El（PEG1）脂质体等药物，但疗效尚需进一步确认。促肝细胞生长素是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，用于各种重型病毒性肝炎及肝硬化的辅助治疗。

人工肝治疗

是暂时性的替代治疗方法，指通过体外的机械、物理化学或生物装置，替代患病肝脏清除体内部分有害物质，同时补充部分必需物质，改善内环境，能为患者的肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或为肝移植治疗创造更有利条件。

血浆置换和血液灌流是临床常用的人工肝治疗模式，其原理是通过将肝衰竭患者血浆与新鲜血浆进行置换，暂时替代衰竭肝脏部分功能。但是有高血压、冠心病等疾病的患者不太适合做血浆置换。

肝移植

对于各种原因所致的中、晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗仍呈不可逆转的急性肝衰竭者应及早考虑肝移植。肝移植是当前唯一有效治愈肝衰竭的方法，近年来除移植手术外排异药物的应用经验、术后抗病毒治疗和预防肿瘤再发等均有重大学术进展。但供肝短缺、费用昂贵等问题制约了绝大多数患者需求。

△ 肝移植相关统计数据

（来源：肝病学杂志）

由于肝衰竭病因、临床类型、病程、并发症及临床干预措施等方面的多样性及个体化差异，目前缺乏统一可靠的的预后评估指标和体系。目前普遍认可的预后指标包括：凝血酶原活动度（PTA）、凝血酶原时间国际化比率、血肌酐、血清甲胎蛋白（AFP）、血清钠、乳酸盐水平、动脉血氨、磷酸盐等。

肝衰竭的预后取决于肝细胞坏死程度和再生能力之间的较量，干细胞有望通过不同途径调动肝脏细胞再生来改善预后。

干细胞已被证实具有强大的分化潜能、自我更新能力、免疫调节作用，为肝衰竭的治疗提供了新的可能。

研究发现，间充质干细胞（MSC）在肝衰竭、肝纤维化、肝硬化等肝脏疾病的治疗中都具有良好的效果，MSC治疗肝衰竭的主要机制在于免疫调节或产生相关细胞因子抑制炎症、肝纤维化，促进内源性肝细胞再生修复等。

1. 促进肝再生，减少肝细胞凋亡

研究表明MSC可分泌一系列促进肝再生的细胞因子（包括HGF、TGF、SCF、EGF、HB-EGF等），能够改善肝内微环境，动物实验也正是干细胞可促进肝再生、减少肝细胞凋亡¹。

2. 抑制肝纤维化、肝硬化

慢性肝损伤导致的肝纤维化是肝功能最终走向衰竭的重要因素，越来越多的研究表明肝星状细胞（HSC）在肝脏受损时被激活是肝纤维化的重要因素。HSC是位于肝窦周Disse腔内的静止细胞，占肝脏固有细胞总数的15%。多种细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、干扰素和瘦素等，会分泌大量炎性因子（如TNF-α、TGF-β、IL-1）激活临近的HSC。

Li Tingfen²等学者用MSC培养液上清浓缩液治疗CCL4诱导的慢性肝衰竭小鼠，发现该上清液能够通过减少I型、III型胶原合成、抑制TGF-β/Smad信号通路（会激活HSC）、抑制上皮-间质转化等途径，从而抑制肝脏纤维化。

还有学者发现MSC可以通过抑制I型胶原合成，激活NF-kB途径、激活Fas/FasL途径等方式诱导HSC凋亡³。

3. 免疫调节，抑制炎症反应

Zhu4等学者使用MSC治疗刀豆蛋白A诱导的爆发性肝衰竭小鼠模型时发现，MSC降低了小鼠体内TNF-α、INF-γ等促炎因子的浓度，减轻了肝损伤。Higashimoto5等研究发现脂肪来源的MSC可减少TNF-α、CXCL10的分泌，发挥抗炎作用。还有研究6发现巨噬细胞极化在肝衰竭中起到关键作用，巨噬细胞随着局部微环境可极化为M1（介导炎症损伤）和M2型（表达抑炎因子）。MSC可在TNF-α、IL-6升高的言行环境下，通过分泌IDO、PGE2促使巨噬细胞向M2型转变，发挥抑炎作用。

一项2009~2013年期间的小样本临床研究显示，人脐带间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭患者后，生存率显著提高，除个别患者体温自限性升高外无其他不良反应。

另一项有关骨髓间充质干细胞治疗肝衰竭的临床研究显示，患者接受治疗后肝功能改善、MELD评分降低、生存率有所提高。