综述细解 | 1+1＞2，携手靶向药、PD-1，CAR-T细胞疗法的提效之旅——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅（三）

自2017年第一款CAR-T细胞疗法上市以后，近些年来CAR-T细胞疗法的临床试验项目越来越多，其中主要的是如何提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。

在游戏中如果我们打不过BOSS，最简单的方法就是组团。没错，提升CAR-T细胞疗法效果的一个有效途径就是联合其他疗法。在这里需要提到的一点是：包括CAR-T细胞疗法在内的免疫疗法本质上是通过人体的免疫来对抗癌症，因此免疫疗法可以联合其他多种治疗方式进行治疗——手术、放化疗和靶向药这些可以直接对肿瘤发挥杀伤作用的药物，都可以和CAR-T细胞疗法联合使用从而提升治疗效果。

今天我们就来看看在临床治疗中取得进展的几种CAR-T细胞免疫联合疗法。

作为癌症治疗的第三代治疗方式，靶向药如今在临床上的治疗已经越来越广泛。在一项1/2期的临床试验中，研究人员评估了治疗失败的R/R CLL患者接受CD19-CAR-T细胞治疗中联合BTK抑制剂依鲁替尼的治疗效果。

研究结果显示：和未添加依鲁替尼的CAR-T细胞治疗组相比，接受依鲁替尼联合CAR-T细胞治疗的患者CRS发生的严重程度更低，接受治疗后患者的ORR更高，达到了88%（未接受联合治疗的患者组ORR为56%）。

一方面依鲁替尼可以直接影响T细胞，从而增强T细胞的杀伤效果；另一方面，依鲁替尼可以针对肿瘤免疫抑制效果发挥作用，降低肿瘤细胞对于CAR-T细胞的抑制，预防CAR-T细胞可能出现的衰竭情况，使其可以长久工作。这就促使了依鲁替尼联合CAR-T细胞疗法可以取得较好的治疗效果。

除了BTK抑制剂之外，研究中发现PI3K抑制剂同样可以促进产生大量具有可控毒性的CAR-T细胞。在一项正在进行的多中心的1期临床试验CRB-402中，R/R MM患者在接受PI3K抑制剂和CAR-T细胞疗法的联合使用后，患者的记忆T细胞增加，这可以促进CAR-T细胞产生更持久的抗肿瘤作用。目前正在进行进一步的研究。

除了靶向药物之外，本身就是免疫治疗药物的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂也是CAR-T细胞疗法的好帮手。

人体的免疫是一个稳态的过程，由于T细胞杀伤能力显著，因此当T细胞功能过强的时候，就需要给它来个刹车，避免其超速杀死正常的细胞，而PD-1和PD-L1受体就是这样的一个通道。但是不要忘记的是：比你更清楚你自己的往往是你的敌人，在长期的斗争中，癌细胞也偷偷掌握了这一技能，通过PD-1/PD-L1通道来“刹住”T细胞，从而降低T细胞的杀伤能力，对于以T细胞为制备原材料的CAR-T细胞来说，这一通路仍然适用。

一个简单的方式是将可以阻断PD-1/PD-L1通路的抑制剂和CAR-T细胞疗法联合使用。在1/2 期的ZUMA-6试验中，研究人员探索了Yescarta 联合 atezolizumab（抗 PD-L1）治疗 R/R DLBCL 患者的安全性和有效性，结果发现：联合使用之后可以大幅度提升CAR-T细胞的扩增水平，患者的最佳ORR达到了75%，CR达到了46%。不过，联合使用的效果并未如预期那样达到大幅度提升，与CAR-T细胞疗法单药治疗效果相当。

除了直接和免疫检查点抑制剂药物联合使用之外，还可以让CAR-T细胞疗法自分泌免疫检查点因子来发挥作用。另外也可以通过扰乱免疫检查点基因的相关表达来提升CAR-T细胞疗法的效果。

简单来说，提升CAR-T细胞疗法效果最简单的方式，就是：摇人，多找几个治疗伙伴，可以在一定范围内提升治疗效果。但是要想让CAR-T细胞疗法发挥出更强大的效果，仍旧需要对CAR-T细胞疗法进行升级：五代CAR技术不够，那么六代甚至七代、八代CAR技术呢？在下一篇内容中，就让我们看看CAR-T细胞疗法未来的发展方向。