间充质干细胞在肿瘤免疫治疗中的作用

间充质干细胞（MSCs）是一种自我更新的多能干细胞，可调节参与抗肿瘤免疫的所有免疫细胞的表型和功能。MSCs调节树突状细胞的抗原呈递特性，影响巨噬细胞和CD4+T辅助细胞中趋化因子和细胞因子的产生，改变CD8+T淋巴细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性，并调节髓源性抑制细胞和T调节细胞的产生和扩增。

作为可塑性细胞，MSC根据邻近肿瘤浸润免疫细胞的细胞因子决定其表型和功能。根据其所暴露的肿瘤微环境，MSC可获得促肿瘤和抗肿瘤表型，从而增强或抑制肿瘤生长。由于其肿瘤归巢特性，MSC及其外泌体可作为在肿瘤细胞中输送抗肿瘤药物的载体，降低肿瘤的生存能力和侵袭性。

因此更好地理解调节MSCs、免疫细胞和肿瘤细胞之间相互作用的信号通路将为MSCs在肿瘤免疫治疗中的临床应用铺平道路。

一些证据表明，肿瘤相关MSCs（CA-MSCs）和外源性给药的MSCs通过以下方式促进肿瘤生长：（i）阻止幼稚T细胞的DC依赖性激活，（ii）诱导TAM的选择性激活，（iii）调节辅助性T细胞中细胞因子的产生；（iv）下调CTL和NK细胞的细胞毒性；（v）促进Treg和MDSCs的生成和扩增。

研究证明，CA-MSCs以旁分泌、IL-10和STAT-3依赖的方式抑制幼稚T细胞的DC依赖性激活。CA-MSC衍生的IL-10通过阻断DC向同源T淋巴细胞提供半胱氨酸的能力，抑制DC诱导的T细胞增殖。此外，CA-MSC衍生的IL-10诱导DC中STAT-3的磷酸化，磷酸化的STAT-3抑制IFN-γ激活序列（GAS），该序列也是胱硫醚酶启动子序列。因此，DC衍生的半胱氨酸到T细胞受到抑制，导致T细胞增殖和活化减少，缺乏半胱氨酸也显著减弱了T细胞中IFN-γ的产生。

MSCs、M1型和M2型巨噬细胞之间的相互作用对MSC依赖性调节肿瘤进展起着至关重要的作用。M1型巨噬细胞以TNF-α依赖的方式诱导MSCs产生免疫抑制MSC2表型。MSC2产生IL-6和COX-2的能力增强，从而诱导TAMs产生抗炎和促肿瘤M2表型。M2 TAMs和MSC2产生的免疫抑制细胞因子下调抗肿瘤免疫反应，使细胞不受控制的增殖。

此外，M2型 TAM生成的抗炎肿瘤微环境对MSC依赖性抑制肿瘤浸润的CD8+CTL至关重要。MSC2表达CD39和CD73外核苷酸酶，这些酶水解ATP和ADP，并在肿瘤微环境中产生高水平的腺苷。腺苷通过与腺苷特异性受体A2A结合，对CD8+CTL发挥免疫抑制作用。

除CTL外，CA-MSC还调节肿瘤浸润NK细胞的表型、功能和细胞毒性特性，并且诱导MDSCs和Treg的产生和扩增，从而减弱抗肿瘤免疫并支持肿瘤生长和进展。

在肿瘤微环境中，MSC不断暴露于肿瘤浸润性免疫细胞、内皮细胞和肿瘤细胞释放的生长因子和细胞因子。尽管大量研究证明了MSC的促肿瘤潜能，但必须注意的是，MSC不是组成性免疫抑制细胞。

事实上，在抗肿瘤免疫方面，MSC是一把双刃剑。作为可塑性细胞，MSC可能在其所暴露的生物因素的影响下具有不同表型和功能。MSCs可能获得促炎（MSC1）和抗炎（MSC2）表型，这取决于炎症细胞因子、TNF-α和IFN-γ的局部组织浓度。

当MSC植入低水平TNF-α和IFN-γ的组织时，它们获得促炎性MSC1表型，分泌大量炎症因子（IL-1β、IFN-α、IFN-β、TNF-α和IFN-γ），增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力以及CTL和NK细胞的细胞毒性。相反，当MSC暴露于高水平的炎性细胞因子（TNF-α和IFN-γ）时，他们获得免疫抑制MSC2表型，其特征是抗炎因子（TGF-β、IL-10、PGE2、NO、IDO、IL-1Ra）的产生增加，这些因子抑制炎症免疫细胞的效应器功能并减轻持续的炎症。

与这些发现一致，观察发现外源性给药的MSC对肿瘤免疫和肿瘤进展的影响取决于它们在荷瘤动物中的接种时间。研究发现，在黑色素瘤生长的初始阶段移植的MSC具有肿瘤抑制作用，而在黑色素瘤发展的进展阶段注射的MSC抑制抗肿瘤免疫并增强肿瘤进展。由于在肿瘤诱导后24小时在荷瘤小鼠的血浆样本中检测到低水平的炎性细胞因子，并且这些炎性细胞因子的浓度在肿瘤进展过程中增加，可以想象在黑色素瘤发展的初始阶段注射的MSC因低炎性环境而获得抗肿瘤MSC1表型，而在黑色素瘤进展阶段由于炎性的增加，而获得免疫抑制和促瘤的MSC2表型。

MSC不表达MHC II类分子，因此可以移植到MHC不匹配的受者中。此外，MSC表达多种趋化因子受体，注射后迁移至肿瘤组织，参与抗肿瘤免疫反应。因此，一些临床研究评估了MSC的抗肿瘤特性。

由于其低免疫原性和肿瘤归巢特性，MSC被探索用作递送双特异性T细胞接合器的载体，从而实现特异性T细胞介导的肿瘤细胞消除。Szoor及其同事使用表达GPC3/CD3的双特异抗体的MSC，将GPC3/CD3 的T细胞接合器导向表达GPC3的癌细胞。GPC3+肿瘤细胞、表达GPC3/CD3的MSCs和T淋巴细胞的共培养导致GPC3特异性CD4+T细胞中IFN-γ的产生增加，GPC3特异性CTL的激活和扩增，从而产生对表达GPC3的恶性细胞的有效杀伤。在体内也观察到类似的发现，这些证明了MSCs在肝细胞癌免疫治疗中的治疗潜力。另一方面，低剂量紫外线辐射和X射线辐射在MSC中可以产生抗肿瘤MSC1表型，因此可用于MSC治疗。

此外，一些证据表明，MSC衍生的细胞外囊泡（MSC EV）含有MSC来源的抗肿瘤miRNAs，可以作为基于MSC的肿瘤免疫治疗的潜在治疗方法。由于脂质包膜，MSC EV容易绕过所有生物屏障，并将内容物直接输送到靶细胞。因此，MSC EV可以将MSC来源的抗肿瘤miRNA直接输送到肿瘤细胞中，从而改变其生存能力、增殖率和侵袭性特征。

由于MSC对肿瘤组织的高度亲和力以及对大多数化疗药物的耐药性增加，MSC已被探索作为抗癌药物的靶向递送剂。在接受含有抗癌药物紫杉醇（PTX）的MSC的荷黑色素瘤动物中发现肺转移数量减少。Layek及其同事证明了负载PTX的纳米和糖类工程MSC增强了抗小鼠卵巢癌的抗肿瘤特性。

作为载体，与其他药物相比，MSC具有许多优势。抗肿瘤药物负载的MSC直接在原发性和转移性肿瘤部位释放化疗药物，而不影响邻近组织。因此，与接受化疗治疗的荷瘤动物相比，接受载药MSC的实验动物的副作用减少，半衰期延长，抗肿瘤效果更好。

MSC作为一种可塑性细胞，根据邻近肿瘤浸润免疫细胞的细胞因子决定其表型和功能。在抗肿瘤免疫方面，表现出双面特性。

然而，由于其低免疫原性和肿瘤归巢特性，其在抗肿瘤免疫方面表现出一定的应用潜力。表达双特异性T细胞结合器以及产生抗肿瘤性miRNA的基因工程MSC可作为肿瘤免疫治疗的新疗法。随着对MSC在抗肿瘤免疫方面的认识进一步加深，期待MSC可以在治疗癌症的应用方面发挥更大的作用。

参考文献：

1.MesenchymalStem Cell: A Friend or Foe in Anti-Tumor Immunity. Int J Mol Sci. 2021 Nov18;22(22):12429.