在2019年的最后一天12月31日，中国武汉市卫健委报告了湖北省武汉市的一组肺炎病例，最终确认了一种新型冠状病毒。这就是COVID-19的起源案例。
新冠病毒模型，图片来源：创客贴
截止到2022年3月28日，新冠病毒COVID-19依旧在全球范围内肆虐，全球有超过600万人因为新冠病毒COVID-19离世。除了新冠疫苗之外，人们也在寻找新的办法来治疗新冠病毒，干细胞疗法是其中重要的一支。实际上，早在2020年9月，中国科学院院士王福生在第十三届中国生物产业大会上就公布了干细胞治疗新冠肺炎患者的Ⅱ期临床研究结果：干细胞对治疗新冠肺炎安全有效，病人在住院早期及后期重症和危重症阶段，均可接受这一疗法。此后于2022年1月，王福生院士团队在《柳叶刀》子刊《eBioMedicine》上刊登了全球第一个，也是最大的一个前瞻性长期随访研究的间充质干细胞治疗严重新冠肺炎患者的临床试验。
该临床试验结果显示：人脐带间充质干细胞治疗对新冠肺炎患者肺部病变和症状的恢复具有长期益处，并且在治疗后患者的症状更轻，同时生活质量也有改善。今天我们就一起通过文献来寻找干细胞疗法治疗新冠病毒的研究结果。
2020年上半年：干细胞治疗新冠病毒之始
在Pumbed上以“干细胞”和“COVID-19”为关键词进行搜索，一共检索出804篇文章，在这其中，我们选取时间节点比较有代表性的几篇文章来对干细胞治疗新冠病毒感染患者的治疗进行解读。
首先则是于2020年6月发表的关于“Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future”一文，对2020年目前的一些研究和相关报道进行了进展解读。多项研究证实：
COVID-19新冠病毒发病并导致患者死亡的主要原因是肺中的细胞因子风暴，病毒可以触发多种细胞因子在短时间内大量分泌（包括 GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、IL-2、IL-6、IL-7和TNF的急性细胞因子），从而导致肺水肿、空气交换功能障碍、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和急性心脏损伤，进一步导致患者的死亡。
新冠病毒感染肺部细胞后可以导致肺部细胞因子短时间内大量分泌，从而产生细胞因子风暴.图片来源：参考资料2、3
干细胞之所以可以被用于治疗新冠病毒感染患者的治疗，是因为干细胞具有调节免疫的作用。干细胞疗法可以防止免疫系统释放细胞因子，并通过干细胞的修复特性促进内源性修复，这是干细胞疗法可以用于新冠病毒感染患者治疗的基础原理。通过降低炎症反应，可以帮助人体内的免疫细胞以一种更缓和的姿态来处理新冠病毒的感染，从而降低新冠病毒感染后的死亡率，同时凭借着干细胞自身具有修复功能的特性，帮助新冠病毒患者降低感染后的身体损伤。
目前来说，用于干细胞治疗的主要是间充质干细胞。和其他干细胞相比，间充质干细胞来源广泛，可以通过包括骨髓、脂肪、脐带、牙髓等多种途径获取；同时储存和临床级别的制备都更方便；另外，目前临床试验中没有发现间充质干细胞疗法的安全性问题。因此，通过间充质干细胞疗法来治疗新冠病毒感染成为一个比较好的方式。
干细胞治疗可以降低多种免疫细胞释放细胞因子的能力，同时可以增加调节性免疫细胞的功能，降低炎症反应.图片来源：参考资料3、4
通过静脉注射后，部分干细胞会进入到肺部，在这里，它们可以帮助恢复肺部微环境，保护肺泡上皮细胞，拦截肺纤维化，治愈肺功能障碍，从而降低新冠病毒感染后致死率。在2020年上半年人们开始了干细胞疗法治疗新冠病毒感染的临床试验。
最先报道的是中国的一例急性COVID-19感染患者，在使用脐带间充质干细胞治疗21天后，实验室检查患者的CT图像有了明显的改善；1名65岁女性患者在接受干细胞和其他疗法联合治疗后，肺部缓解，并在治疗2天后从ICU病房出院，这些研究初步证实，间充质干细胞单独或者联合其他免疫调节剂治疗COVID-19感染患者是有效的。
此后1月23日至2月16日，一项中美合作的关于COVID-19感染患者的临床试验在北京开展。一共7例COVID-19感染患者接受了间充质干细胞移植治疗，并在接受治疗后14天内进行了结果评估。结果显示：所有接受治疗的患者在干细胞治疗2天后症状出现了明显的缓解。这项研究结果再次证实了干细胞疗法的安全有效性，同时在本次研究中，也证实了干细胞疗法可以用于病情危重的患者，降低其死亡风险。
在2020年上半年，一共有70多项临床试验正在进行，其中有17项临床研究已经完成了干细胞疗法在治疗呼吸系统方面的免疫调节和抗炎特性的研究。在这些研究中，人们开始初步认识到干细胞疗法在治疗新冠病毒感染患者的潜力，并且通过这一系列的临床研究，人们认识到干细胞疗法（间充质干细胞疗法）或将成为人们对抗新冠病毒感染的一个重要武器。
只是人们想不到的是，在往后的岁月里，新冠感染病例越来越多，干细胞疗法的探索也越来越深入。
2020年下半年：干细胞疗法的进击之旅
和2020年上半年相比，首先必须提到的是人们对于新冠病毒有了更进一步的了解。在这里，人们详细描述了新冠病毒进入到人体并发展为重症的一系列步骤：
首先：新型冠状病毒上的包膜锚定刺突糖蛋白附着在血管紧张素转换酶2 (ACE2) 上，并介导冠状病毒进入宿主细胞 ；
接着，膜融合后，病毒RNA基因组被释放到细胞质中，未包被的RNA翻译成两种多聚蛋白和结构蛋白，新形成的基因组RNA、核衣壳蛋白和包膜糖蛋白在内质网 (ER) 和高尔基体中组装并形成新的病毒颗粒芽；
最后，含有病毒粒子的囊泡与质膜融合并释放病毒，开启新一轮的感染路径。
在这个过程中，最先启动的是人体的先天性免疫反应，大部分人都可以通过先天性免疫反应限制病毒到达肺泡并防止出现组织损伤，在这个情况下，新冠病毒感染仅仅会导致轻度和中度的呼吸系统症状，患者不需要特殊的治疗就可以康复。这揭示了新冠病毒流行初期女性感染重症症状及死亡率都低于男性的原因——女性的先天性免疫反应能力高于男性。
但遗憾的是，如果初始的免疫反应没能及时地遏制住病毒，导致病毒向肺部传播，那么有可能导致严重的免疫反应，包括肺水肿、空气交换功能障碍等；另外病毒可能进一步通过血液传播，引起全身炎症，导致感染性休克以及重要器官肝肾等的器官衰竭。
有效的免疫反应可以及时的遏制新冠病毒的发展，但是如果免疫反应无法及时迅速发挥作用，则可能导致进一步的新冠病毒感染并诱发死亡.图片来源：参考资料5
由于我们对新冠病毒感染和发展至重症的各个阶段有了更为清晰的了解，干细胞治疗在对抗新冠病毒感染的各个阶段也有了对应的研究。人们将干细胞治疗对抗新冠病毒感染的作用分成以下四个部分：
图片来源：参考资料5
分别是抗菌作用、免疫调节作用、抗凋亡作用以及修复再生作用。通过这4个作用，干细胞疗法可以在前期有效地切断新冠病毒向肺部转移；中期有效地调节肺部免疫环境；并在后期重建和修复肺部损伤。当然这几个作用在治疗中可以同时发挥作用。也是因为人们更加了解新冠病毒以及干细胞在新冠病毒感染及发病整个过程中的作用，干细胞在新冠病毒感染患者的治疗中也得到了进一步的应用。下图则为2020年下半年不同国家注册的关于干细胞治疗新冠病毒感染患者的临床试验申请。
该时间节点临床注册试验.图片来源：参考资料5
在这一阶段，干细胞疗法用于新冠病毒感染患者治疗的临床试验已经越来越多。其中包括2020年9月，中国科学院院士王福生在第十三届中国生物产业大会公布的干细胞治疗新冠肺炎患者的Ⅱ期临床研究结果，不过相比较于初始探索，后续的治疗患者的数量开始增加，从最初的1例、7例到后续的几十例和上百例，这增加了临床实验的整体评估和研究结果出来的时长。
在这个过程中，人们也开始对间充质干细胞的预处理、给药途径、治疗剂量及频率以及应用在新冠病毒感染的阶段进行了探索性的研究，以寻找到干细胞治疗的最佳时机以及最佳剂量。在这一阶段，干细胞治疗已经正式进入作为一款药物治疗新冠病毒感染的探索期，寻找最佳的干细胞治疗方案成为研究的重要目标。
在2021年和2022年的1618篇研究（Pumbed以“干细胞”和“COVID-19”为检索词进行检索）中，主要关注点是干细胞在临床试验中是否可以发挥出真正的治疗效果。
在这里，可以将干细胞治疗新冠病毒感染患者的根据实验的安全性和有效性进行区分：安全性相信大家都比较了解；有效性可以根据新冠病毒感染后出现症状的患者进行区分，即轻中症患者和重症患者，来判断干细胞疗法用于治疗新冠病毒感染患者的实际效果。
间充质干细胞通过其分化潜能、免疫调节、抗炎因子的分泌、迁移和归巢、抗凋亡特性、抗病毒作用以及通过细胞外囊泡在肺相关疾病治疗中发挥作用.图片来源：参考资料6
我们以2022年3月24日发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上研究对2021年和2022年至今的一些临床试验结果进行汇总分析。
在一项有41名COVID-19患者（12名接受干细胞治疗，19名为对照组）参与的临床试验结果显示：干细胞治疗组没有患者从重症进展到危重症，死亡人数为0；但是对照组有4名患者最终死亡，死亡率高达10.34%。通过影像学检查发现：干细胞治疗组肺部炎症消失更快。在接受干细胞治疗3天后患者的细胞因子水平显著下降，同时淋巴细胞计数可以更快地恢复到正常水平。
一项来自土耳其的研究报告中，一共有210名重症/危重症COVID-19患者接受了干细胞治疗，患者接受的干细胞治疗量为1~2X10^6/kg，结果显示：接受干细胞治疗的患者其存活率会显著提高；患者的肺部功能恢复也更快，细胞因子风暴发生的概率更低。
另一项来自西班牙的研究对于输注频次进行了研究。在本次研究中，一共有13名COVID-19 患者参与。其中2人接受单次的干细胞治疗注射，10人接受了两次的干细胞治疗注射，1人接受了3干细胞治疗注射，每次干细胞的注射量为0.98X10^6/kg，结果如下图所示：
本次研究患者接受治疗后情况.图片来源：参考资料7
接受三次干细胞治疗的患者整体情况稳定。不过总体来说，样本量较小，注射频次和患者总生存期的改善需要进一步的研究。
除了以上研究之外，还有三个研究小组分别展示了I/II 期双盲实验的研究。第一项研究中，12名COVID-19患者接受了单次干细胞治疗，另外12名患者接受了两次干细胞治疗，两组均未发现严重的副作用反应情况，并且干细胞治疗可以显著地改善患者的生存率并缩短患者的恢复时间。
第二项研究中，研究人员对40名重症COVID-19患者进行了一项双盲、多中心的临床研究。其中20名患者接受了1X10^6/kg及连个干细胞输注，20名患者作为对照组。结果显示：接受干细胞治疗的患者的生存期是对照组的2.5倍！干细胞治疗也显著改善了患者体内的细胞因子水平。
与前面两项研究不同，第三项研究的人数达到了100人。研究小组开启了一项针对100名重症患者的II期双盲、安慰剂对照、多中心随机临床研究。在这项II期研究中，和35名对照组患者相比，65名接受干细胞治疗的患者显著改善了肺部的病理特征，降低了出现肺部炎症的概率。在随访时间达到12个月的时候，干细胞治疗组患者的CT图像正常的患者比例要显著高于对照组。同时干细胞治疗有效改善了患者的睡眠情况和日常活动情况。
干细胞治疗的长期益处也值得我们关注。王福生院士团队于2022年1月发表在《eBioMedicine》杂志上的研究，为我们带来了全球第一个也是最大的一个前瞻性长期随访研究的间充质干细胞治疗严重新冠肺炎患者的临床试验。
同样是100名患者，王福生院士及其团队在长达1年的随访时间内每隔3个月会对患者进行一次随访调查。结果显示：和安慰剂组相比，人脐带间充质干细胞治疗组全肺病变体积改善了10.8%，并且在随访的每个节点，均显示出干细胞治疗组优于安慰剂组的治疗效果。
除了这些单项研究之外，还有多项研究对目前的干细胞治疗研究结果进行了荟萃分析，结果均显示其对于重症和危重症患者有着较好的治疗效果，并且安全性也很好。不过干细胞治疗仍旧存在一些挑战因素。下图总结了目前干细胞治疗各个阶段的挑战和对策。
干细胞治疗新冠病毒感染各个阶段的挑战及应对策略.图片来源：参考资料5
干细胞治疗的成本相对高昂，这是阻碍其推广的一个重要因素之一。不过目前的原理进展和临床研究结果均显示：干细胞治疗对于新冠病毒感染后导致的重症和危重症患者有着较好的治疗效果，可以显著降低患者的死亡率；同时有着较高的安全性，不会对患者造成额外的伤害。现在至未来，干细胞治疗都是我们对抗新冠病毒死亡的一个重要利器。
审校：小龙包
封面来源：创客贴
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编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/gxb/19773.html
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