现在随着社会的发展，人们的生活节奏变得越来越快，生活的压力还有工作的强度使得很多人出现了亚健康的状态，并且很多原先只有随着年龄增长而产生的疾病也已经年轻化。

其实疾病一直伴随着人类历史的发展而存在，疾病缠身的历史名人、明星疾病不分高低贵贱，历史中有很多名人罹患上了各种疾病。

例如达尔文的抑郁症、列宁的脑动脉粥样硬化，一代文豪苏轼竟因中暑而亡，杜甫因暴饮暴食患上急性胰腺炎逝世，冯小刚患有白癫风、张嘉译和周杰伦患有强直性脊柱炎，李世民因中风瘫痪在床两年后不幸驾崩，英国前首相撒切尔夫人、丘吉尔也因脑卒中去世，邓丽君因支气管哮喘逝世，司马相如患有糖尿病等。

干细胞疗法是继药物治疗、手术治疗之后的第三次医疗技术革命，是继生物克隆技术、基因工程之后的最伟大生物科学成就之一。《干细胞与外泌体》推出名人名病与干细胞系列，从名人明星的观察角度，科普疾病的发生发展和预防，以及在细胞移植治疗领域的研究进展。

阅读这篇文章，了解什么是类风湿关节炎，干细胞移植治疗类风湿关节炎的机制和原理，间充质干细胞移植有望成为治疗RA的有效新途径。

1.类风湿关节炎的历史与今天

三位美国总统托马斯.杰斐逊、詹姆斯.麦迪逊、西奥多.罗斯福均患有类风湿关节炎。虽然与类风湿关节炎相伴而行，但是一点都不影响他们辉煌的人生篇章。

人类最早的关节炎病理记录可能来自古埃及人。在公元前1550年左右的两份纸莎草纸上明确记录了痛风的症状，当时即已正式定义其为疾病；同时，其中一分纸莎草纸上还引用了再往前1000年的埃及博学大师印和阗对关节炎的描述。可见，在更早期的古埃及王朝就把关节炎辨识为特定疾病。公元前3世纪古希腊《希波克拉底全集》中已出现风湿(rheuma)一词，意为流动，反映了最初人们风湿病病因的推想，即著名的“体液论”。

公元1600年，欧州文艺复兴时期著名画家鲁本斯是类风湿关节炎患者，他的画作里就有关节炎患者变形的手指。法国印象派大师画家雷诺阿是类风湿关节炎患者，由于双手关节严重变形，他需要把画笔绑在手臂上才能继续作画。

从人类历史来看，我们逐渐认识到类风湿关节炎这个疾病。在认识到这个疾病后，对类风湿关节的认识也在逐渐深入。1966年美国风湿病学会把类风湿关节炎跟强直性脊柱炎分为两个独立疾病。但真正出现大家相对公认的分类标准要迟到1987年。

2.类风湿性关节炎与干细胞治疗

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一 种慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征是激活的免疫细胞浸润和炎症因子的产生，导致滑膜增生和血管翳的形成，以及软骨和关节的破坏。

RA 的病因和发病机制还不完全清楚,但有文献报道 TNF-α是引起 RA 炎症的关键细胞因子之一。TNF-α是一种自分泌刺激剂,也是其他炎症细胞因子的有效旁分泌诱导 剂,包括白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8 和粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)[4-6]。在培养 RA 患者的滑膜细胞中,用 TNF-α抗体阻断 TNF-α可显 著减少 IL-1β、IL-6、IL-8 和 GM-CSF 的产生。研究表明，RA 患者经中和抗 TNF-αAbs 或可溶性 TNF 受体治疗后,滑膜炎症有显著改善。

| 类风湿性关节炎患者

间充质干细 胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一种未分化的细胞群体，能在特定诱导培养基中培养分化为成骨细胞，软骨细胞和脂肪细胞。

MSCs 还具有免疫调节功能,主要通过细胞间的直接接触、细胞因子的旁分泌 或两者的结合发挥其免疫调节功能。MSCs 对先天性和适应性免疫系统的几乎所有细胞发挥抗炎和免疫调节作用。

在过去的几十年中，MSCs 作为一种成体干细胞，由于其独特的免疫调节特性、自我更新和多向分化能力，间充质干细胞成为了一种极具前景的细胞治疗手段。

MSCs 能够通过诱导因子，如吲哚胺 2,3-双加氧酶、前列腺素 E2、转化生长 因子 β(TGF-β)和 IL-10 等介导免疫调节作用，MSCs 在再生医学、自身免疫性疾病和衰老相关疾病的治疗中受到了广泛的关注。

MSCs 通过多种机制。尤其是分泌细胞因子和趋化因子,对先天性和适应性免疫系统的几乎所有细胞产生了深远的抗炎和免疫调节作用。

MSCs 的主动或被动产生的分泌物在临床上的作用越来越吸引人关注，它能 够刺激内源性组织修复过程以及有效调节免疫系统。

间充质干细胞治疗类风湿关节炎的相关研究进展

研究显示，在类风湿性关节炎动物模型(CIA) 小鼠腹腔中注射异基因MSCs可减轻CIA小鼠关节炎症，同时血清中IL-6、TNF-10分泌减少，IL-10分泌增加，延缓了CIA小鼠病程，抑制滑膜炎症。

此外，通过关节腔内注射脐带间充质干细胞（UC-MSCs）联合TNF-α抑制剂可明显减轻CIA大鼠关节炎症状，同样抑制炎性因子分泌。

体外实验同样证实，在CIA大鼠关节腔局部注射 MSCs可产生TGF-β1，TGF-β1诱导淋巴结中Treg生成，从而抑制T细胞增殖和B细胞产生抗CⅡIgG，抑制CIA的初始阶段，改善CIA大鼠关节破坏。

因此， MSCs具有免疫调节和组织修复等作用，可降低CIA 鼠关节炎的发病率，为异基因MSCs移植在临床中的 应用提供了理论依据。

323医院172例临床研究证明临床益处

中国人民解放军323医院在一项大规模非随机对照试验中，有172例对传统经典药物治疗无反应的RA患者，其中136例静脉内接受UC-MSCs(4×10^7个细胞)输注，而36例仅接受普通溶剂输注治疗，同时所有患者均接受DMARDs（缓解疾病进展的抗风湿药）治 疗。

MSCs输注后大多数患者没有任何副作用。并且受DMARDs联合MSCs的患者组显示出疾病活动度明显下降，检测外周血Treg细胞数量增加圈。

相关临床研究发表在Stem Cells Dev. （下图）

该研究发现，MSCs输注后疗效维持3-6个月，无需连续给药，这与外周血调节性T细胞的百分比增加有关。

在此之后的重复输注MSCs可以提高疗效。相比之下，在没有UC-MSCs的DMARDS加培养基的对照组中没有观察到这种好处。

因此，数据表明，用DMARDs加UC-MSCs治疗可为活动性RA患者提供安全、显著和持续的临床益处。

鼓楼医院体外实验证明免疫调节作用

南京大学医学院附属鼓楼医院的科研团队，在体外实验中，将MSCs与RA患者外周血单个核细胞混合培养可见到，MSCs可下调，Th17水平下降。相关研究发表在 J Immunol Res.上（下图）。

该研究指出，间充质干细胞（MSCs）具有多潜能和免疫调节特性，并被认为参与了免疫相关疾病的发病机制。

这项研究探索了类风湿性关节炎（RA）患者的骨髓间充质干细胞的功能，重点是免疫调节作用。RA间充质干细胞显示出增殖活性下降和反常的迁移能力。在RA和对照组间充质干细胞之间没有观察到细胞因子谱的明显差异。

研究了RA间充质干细胞对外周血单核细胞（PBMCs）增殖的影响和特定CD4（+）T细胞亚型（Th17、Treg和Tfh细胞）的分布。RA间充质干细胞在抑制PBMC增殖、减少Tfh细胞的比例和诱导Treg细胞的极化方面似乎与对照组没有区别。然而，抑制Th17细胞极化的能力在RA间充质干细胞中受损，这与RA间充质干细胞与CD4（+）T细胞共培养后CCL2的低表达有关。

这些发现表明，RA间充质干细胞在几个重要的生物活动中显示出缺陷，特别是抑制Th17细胞极化的能力。这些功能受损的间充质干细胞可能促成了RA疾病的发展。

静脉注射间充质干细胞临床试验结果

西班牙La Princesa大学医院、马德里圣卡洛斯大学医院、西班牙马德里Gregorio Marañón大学总医院等机构的临床研究证明，MSCs移植有望成为治疗RA的有效新途径。

相关研究Intravenous administration of expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial（静脉注射扩增异体脂肪间充质干细胞治疗难治性类风湿关节炎（Cx611）：多中心、剂量递增、随机、单盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验结果），发表在Ann Rheum Dis .行业专业期刊上。Trial registration numbers: EudraCT: 2010-021602-37; NCT01663116; Results.

研究结果显示：53名患者接受了治疗（A组20人，B组20人，C组6人，安慰剂组7人）。总共报告了141例不良事件（AEs）。来自A组的17名患者（85%）、B组的15名患者（75%）、C组的6名患者（100%）和安慰剂组的4名患者（57%）至少经历了一次AE。6名患者的8次AE强度为3级（严重），A组5次（腔隙性梗死、腹泻、肌腱断裂、类风湿结节和关节炎），B组2次（坐骨神经痛和RA）和安慰剂组1次（气喘）。3级AE中只有一个是严重的（腔隙性梗塞）。美国风湿病学会20个队列中，A、B、C和安慰剂的反应在第1个月分别为45%、20%、33%和29%，第3个月分别为25%、15%、17%和0%。

研究结论，Cx611的静脉注射一般来说耐受性良好，在研究的剂量范围和时间段内，没有证据表明有剂量相关的毒性。此外，还观察到临床疗效的趋势。我们认为，这些数据证明了对RA患者的这种创新疗法的进一步研究。

总之，间充质干细胞(MSCs)具有自我更新能力和多向分化潜能，在免疫调节、控制炎症和修复软骨破坏等方面有重要作用。MSCs产生大量可溶性膜结合因子，其中一些可抑制免疫应答，诱导免疫耐受，发挥重要的免疫调节作用.由于MSCs的生物学特性和免疫调节作用，在动物试验和临床研究中均证实了MSCs治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。

 参考文献：

[1] Stella, Cosenza,Karine, Toupet,Marie, Maumus,等.Mesenchymal stem cells-derived exosomes are more immunosuppressive than microparticles in inflammatory arthritis.[J].Theranostics.2018,8(5).1399-1410.DOI:10.7150/thno.21072.

[2] Choi Jane Ru,Yong Kar Wey,Choi Jean Yu.Effects of mechanical loading on human mesenchymal stem cells for cartilage tissue engineering[J].Journal of Cellular Physiology.2018,233(3).1913-1928.DOI:10.1002/jcp.26018.