国际期刊首次揭示丨干细胞不仅降血糖，还能保护血管，抵抗糖尿病并发症

糖尿病正在“失控”增长。据国际糖尿病联盟在2021年的估算数据：全球约有5.37亿的成年人患有糖尿病，约670万人会因此丧命。但实际上，糖尿病本身并不可怕，可怕的是随之而来的并发症。

据了解，糖尿病最常见的死因其实是血管并发症——长期处于高糖状态下的血液，会不断损害患者的血管内皮，造成微血管病变（肾病、视网膜病变等）或大血管病变（动脉粥样硬化、心脏病等），进而更易造成心脏衰竭、中风、静脉动脉血栓、心肌病等重大疾病，这严重威胁着患者的生命。

2022年6月17日，国际权威期刊《Stem Cell Research & Therapy》发表的一项研究证实：间充质干细胞（MSCs）不但能降低血糖，还可以通过MAPK/ERK信号介导的旁分泌机制保护血管内皮免受糖尿病损伤，在治疗糖尿病血管并发症上有着巨大潜力。

内皮损伤是大多糖尿病血管并发症的主要原因，亦是最初事件，比如在糖尿病诱导的肾病中，内皮损伤会诱发结节性肾小球硬化、肾小球基底膜厚度和系膜扩张，最终导致肾小球滤过率下降。因此，内皮损伤也一直被视为治疗糖尿病血管并发症的重要靶点。

当前针对血管并发症的药物很少，常用的双胍（二甲双胍）、磺脲类、噻唑烷二酮类（格列酮类）都是以血糖稳态为靶点，来间接修复血管的。且不说疗效有限，还普遍存在着副作用。

由于干细胞具有组织修复和促血管生成能力，因此研究团队提出了一个假设，即干细胞可以通过旁分泌作用恢复糖尿病诱导的内皮损伤。

为了验证这一点，科学家利用人脐带来源的间充质干细胞（hucMSCs）治疗大鼠糖尿病模型和人内皮细胞（HUVECs）的细胞模型，结果发现：

在对照实验中（分为对照正常组，糖尿病模型组，高剂量hucMSCs组和低剂量hucMSCs组），模型组糖尿病大鼠在4周内的空腹血糖（FBG）增加，而高剂量hucMSCs组的FBG在第3周显著降低，低剂量hucMSCs组的FBG在第4周显著降低。与此同时，无论剂量高低，hucMSCs组的VCAM-1水平都恢复到了正常水平。

△四个对照组的体重（A）、空腹血糖（FBG）（B）以及血液中VCAM-1（C）和ICAM-1（D）水平

糖尿病模型组HE染色后提示：内皮层厚度增加，内膜粗糙无序—这些都是典型的糖尿病引起内皮损伤的症状，而使用低/高剂量hucMSCs的治疗组，主动脉内皮的组织学形态明显改善，且表现出光滑完整的内膜和恢复的内皮细胞。

△hucMSCs对糖尿病诱导的主动脉内皮组织病理学改变的影响

通过细胞活力测定，PCR，RNA-seq和KEGG富集分析等，科学家发现干细胞能通过MAPK / ERK信号介导旁分泌机制，显著改善高糖诱导的细胞损伤，促进HUVECs的细胞活力、伤口愈合、迁移和血管生成。

这项实验首次确定hucMSCs对血管内皮糖尿病损伤的疗效和机制，并偶然验证了其降血糖作用。研究者表示：“干细胞疗法是糖尿病血管并发症临床治疗的前瞻性策略。”

干细胞技术，是目前糖尿病领域的热门研究方向，早在2010年前，就有研究团队发现干细胞能改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而后也获得了大量实验结果支持。2021年5月，Mass General Brigham 把“干细胞疗法治疗糖尿病”的技术评为“颠覆性技术”Top12。

2021年10月18日，生物科技巨头 Vertex宣布：他们利用同种异体干细胞衍生出的胰岛β细胞（VX-880疗法），对一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者进行了治疗，在移植270天后，这名原本“胰岛失灵”的患者已经完全停止了胰岛素的使用。

2022年5月3日，由解放军总医院内分泌科母义明教授和生物治疗中心韩卫东教授领衔的一项单中心、随机、双盲对照间充质干细胞治疗2型糖尿病II期临床研究结果公布，发表在《Stem Cells Research&Therapy》杂志上。结果显示，通过静脉输注给予脐带间充质干细胞是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求，缓解II型糖尿病患者的胰岛素抵抗。脐带间充质干细胞移植是II型糖尿病的潜在治疗选择。（相关阅读：重磅 | 中国人民解放军总医院发布干细胞治疗二型糖尿病2期临床结果）

科学家分析，这主要得益于干细胞的归巢能力及旁分泌功能，这两者让干细胞能够自动迁移到受损部位并释放细胞外囊泡、生长因子、细胞因子等，以调节免疫反应和修复损伤，甚至在一定程度上促进胰岛β细胞的再生。例如其中的生长因子（IGF-1、HGF和VEGF）能刺激细胞增殖和组织重组，而分泌的抗炎因子（IL-10和IL1-RA）能抑制局部炎症等。

视频丨哈佛大学揭示干细胞治疗糖尿病的原理

随着干细胞临床研究的发展，研究表明干细胞疗法对治疗糖尿病各类并发症效果显著，这为所有笼罩于糖尿病阴影之下的人们开辟了一条新的治愈之路。

参考资料：

[1]Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling.https://doi.org/10.1186/s13287-022-02927-8