间充质干细胞在免疫系统疾病中的应用

脐带间充质干细胞（UC-MSCs)是一种存在于新生儿 脐带组织中的多功能干细胞，可以在特定条件下持 续增 殖 并 分 化 成 一 种 或 多 种 细 胞 类 型。UC-MSCs具 有易于获得、 分离、 培养和纯化等优点。多次传代和扩增后，UC-MSCs仍可保持原 有的细胞表型和分化特性。人脐带间充质干细胞（HUC-MSCs)具有非侵入性获得特性和低免疫原 性特点，使其在临床应用中具有独特优势。近年来，HUC-MSCs已广泛应用于临床疾病治疗并取得一些进展。

本期：MSC系列一 | 间充质干细胞在免疫系统疾病中的应用

1.脐带间充质干细胞治疗免疫系统疾病

免疫系统疾病（AID）指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，依据临床表现分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病。常见的 免疫系统疾病包括系统性红斑狼疮（SLE)、移植物抗宿主病(GVHD)、关节炎(arthritis) 、多发性硬化症(MS) 等。

脐带间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种较严重的自身免疫性疾病，会对患者多处脏器造成影响，自身过度性免疫或过度性炎症是SLE的基本特征。狼疮性肾炎(LN) 是SLE中最常见以及最严重的并发症，可导致永久性肾损伤和慢性肾脏疾病。

临床试验证实给予系统性红斑狼疮患者脐带间充质干细胞输注具有一定疗效。2017年南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科的研究人员在国际学术期刊Cell Mol Immunol.发表的标题为The regulation of the Treg/Th17 balance by mesenchymal stem cells in human systemic lupus erythematosus（间充质干细胞对人系统性红斑狼疮Treg/Th17平衡的调控)指出，对30例传统疗法无效的活动期红斑狼疮患者进行脐带间充质干细胞治疗， 探讨脐带间充质干细胞对红斑狼疮患者外周血调节性T细胞（Treg)和辅助性T 细胞17(Th17)的调控机制。

研究表明脐带间充质干细胞通过促进TGF-β 分泌上调Treg表达，促进PGE2分泌下调Th17表达。在这项研究中，研究人员发现在狼疮微环境中，脐带间充质干细胞可以分泌功能因子来重新平衡异常的 Treg 和 Th17 细胞比例。

2018年南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科的研究人员为评估异体脐带间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的长期安全性(下图)，纳入9例接受脐带间充质干细胞细胞移植、类固醇和免疫抑制药物治疗的红斑狼疮患者进行6年随访。1例患者输注脐带间充质干细胞后5分钟出现轻度头晕发热，症状迅速消失，未观察到其他不良事件（如慌乱、头痛、恶心或呕吐）。

随访６ 年，患者外周血白细胞、红细胞和血小板计数均无变化，肝功能分析显示脐带间充质干细胞输注后血清丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素和直接胆红素均处于正常水平，心电图及胸片未见新发异常，血清肿瘤标志物（包括AFP、CEA、CA125和CA199 ） 在脐带间充质干细胞输注前和输注6年后均未见上升。

脐带间充质干细胞在狼疮性肾炎(LN) 治疗中也取得一定效果。南京某医院一项开放的单中心临床试验中，通过对纳入的81例LN患者在12个月的疗程中进行定期随访，以评估疗效以及可能的不良事件。在12个月的随访期间，观察到LN患者总生存率约为95%，60.5%(49/81) 的患者在12个月的MSCT随访期间LN病情得到缓解。

2.脐带间充质干细胞治疗关节炎临床获益持久

类风湿关节炎(RA)是一种慢性免疫系统疾病， 病因复杂， 主要与自身免疫反应、创伤和感染有关。类风湿关节炎标准治疗方案无法获取长期疗效，治疗过程中会出现棘手的不良事件，导致治疗中断或方案重新调整。由于脐带间充质干细胞具有免疫调节和抗炎作用，近年来对其治疗类风湿关节炎的研究越来越多。

2013年有学者开展了脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎的队列研究，纳入172例对传统药物反应不敏感的活动期类风湿关节炎患者并分为2组，一组给予抗风湿药物(DMARDs)治疗， 另一组给予(DMARDs)联合脐带间充质干细胞静脉注射治疗(4×10^７ 细胞／次），检测血清炎症趋化因子／细胞因子水平，并分析外周血淋巴细胞亚群变化， 记录不良反应发生率。

脐带间充质干细胞输注期间及输注后均未见严重不良反应；DMARDs联合脐带间充质干细胞治疗后，患者血清TNF-α和IL-6水平显著下降(P＜0.05），外周血CD4(+)、CD25(+)、Foxp3(+)调节性T细胞百分率升高(P＜0.05），类风湿关节炎症状明显缓解， 仅给予DMARDs治疗的对照组RA症状未得到明显缓解，提示DMARDs联合脐带间充质干细胞治疗可有效改善活动期RA 症状，临床获益持久。

安全性评价显示间充质干细胞治疗类风湿关节炎安全有效且耐受性良好；疗效评价显示类风湿关节炎症状和疾病相关指标均有一定改善，炎症因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子和白细胞介素6显著下降。

膝骨关节炎（KOA） 是导致疼痛和残疾的主要原因。2018年智利圣地亚哥安第斯大学骨外科的科学家Jose Matas等在国际期刊Stem Cells Transl Med.发表了题为Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial（脐带来源间充质基质细胞 (MSCs) 治疗膝骨关节炎：在对照随机 I/II 期试验中，重复 MSC 剂量优于单剂量 MSC 和透明质酸）的研究报告。

该团队将脐带间充质干细胞置于国际标准化组织9001：2015认证的规范型实验室中进行培养，对有症状的膝骨关节炎患者随机给予透明质酸治疗，分别在基线和6个月时接受单剂量脐带间充质干细胞治疗，或在基线和6个月时重复脐带间充质干细胞治疗，在12个月的随访中通过临床评分和磁共振图像评估脐带间充质干细胞治疗膝骨关节炎的安全性和有效性。脐带间充质干细胞治疗组患者无严重不良反应，患者疼痛情况得到显著改善。