CAR-T，CAR-NK联合间充质干细胞，攻克实体瘤的新希望

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升，据统计[1]，2020 年全球癌症发病率为 247.5/10 万，死亡率为 127.8/10 万。目前，对于癌症防治的治疗手段以外科手术，放化疗，靶向治疗及免疫治疗等，然而仍有相当比例的患者无法得到有效治疗。近年来，基于细胞的疗法给癌症治疗带来了变革。

近日《Biomedicines》杂志发表的综述[2]，详细介绍了嵌合抗原受体细胞疗法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用；间充质干细胞（MSCs）作为肿瘤治疗载体的独特能力以及增强CAR免疫细胞活性的可能性。帮助大家了解不同类型细胞在癌症治疗领域的发展。

细胞疗法，也被称为过继细胞疗法，是近年来癌症治疗领域的一大研究热点。其中最备受关注的便是CAR-T及CAR-NK细胞，该疗法首先采集患者/健康供体的T/NK细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给细胞装上了一个GPS，然后将这些改造后的细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。

虽然CAR-T及CAR-NK细胞研究取得巨大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤治疗中，但在实体肿瘤中由于毒性、脱靶、稳定性有限等挑战还有待解决。

为了解决上述问题，研究人员引入了间充质干细胞（MSCs）作为生物载体，借助其向肿瘤组织的归巢效应，可以增强CAR-细胞的靶向性及活性。

CAR-T细胞疗法大家相必都很熟悉了，约有1000项相关临床试验正在开展中，也有多款产品获批上市。目前，CAR-T细胞疗法的关注点旨在解决相关副作用，包括细胞因子释放综合征(CRS)，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，和肿瘤靶外毒性等。

近年来，CAR-NK细胞的出现被认为有望解决上述难题，目前全球已开展29项CAR-NK细胞治疗研究。

相较于CAR-T细胞，CAR-NK细胞不受Tregs细胞的抑制，当CAR-NK细胞被激活时，它们可以在事先无肿瘤抗原刺激的情况下进行细胞毒活动；它的另一个优势是不会刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望实现同种异体应用；此外，CAR-NK细胞也不会引起CRS等副作用。

对于CAR-T细胞，一项1期临床试验[3]对23例癌症患者（包括14例肝细胞癌，7例胰腺癌，2例结直肠癌）进行CAR-T细胞疗法。结果显示，接受治疗后，3例患者部分缓解，14例病情稳定。21名患者没有出现可检测到的新病灶，此外，活检组织显示表达特定抗原的癌细胞被消除了。

图为患者治疗前后影像学变化 图片来自文献[3]

对于CAR-NK细胞，一项研究[4]对3名转移性结直肠癌癌患者进行CAR-NK细胞治疗，有两名患者接受了低剂量的CAR-NK细胞腹腔内输注，腹水减少，腹水标本中的肿瘤细胞数量减少，第三例肝转移瘤患者接受了超声引导下经皮注射，肿瘤迅速消退。

图为患者治疗前后腹水量变化  图片来自文献[4]

尽管CAR-T及CAR-NK细胞取得了瞩目的成果，但是其不足也是存在的，其中最有待解决的便是细胞的耗竭及治疗实体肿瘤疗效差，这导致需要探索其他新手段提高其疗效。

近年来，间充质干细胞（MSCs）逐渐被用来与CAR-细胞协同使用，以解决CAR-细胞不足的问题。

MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应，从而维持CAR-T细胞的活动；此外，MSCs可以作为载体向肿瘤组织输送生物活性蛋白(支持性细胞因子)和转基因免疫调节剂等，这会导致肿瘤床从最初的抑制状态转移到免疫刺激环境，从而支持CAR-T细胞活性和提高其抗肿瘤侵袭性。

目前关于MSCs提高CAR-细胞疗效的相关临床研究还未开展，但已经有相当一部分动物实验已经表明其的巨大潜力。例如在结直肠癌中[5]，MSCs被设计为可在肿瘤内释放细胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促进T细胞内稳态扩张，维持T细胞的记忆细胞功能。IL-12可以诱导保护性的Th1反应，防止T细胞的Th2极化，以及激活先天免疫反应以消除CAR-T细胞无法清除的癌细胞。

随着CAR-细胞的不断研究，目前可通过确定最佳的肿瘤相关抗原，可以最大限度地发挥CAR-细胞的潜力。然而，其既有优势，也有局限性，如细胞靶向性低、持久性差及免疫抑制环境等。上述问题有望通过应用MSCs来克服，MSCs从提供多种抗肿瘤药物(包括溶瘤病毒和肿瘤特异性前体药物)到引入免疫调节蛋白(如趋化因子和白介素类)，MSC的各种潜力不仅增强了CAR相关免疫治疗的疗效，而且为实体肿瘤治疗提供了一个充满希望的未来。未来，随着CAR-细胞和MSCs的联合应用，有望为实体肿瘤患者提供多一种治疗希望！

参考文献：

[1] International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table

[2] Chan LY, Dass SA, Tye GJ, Imran SAM, Wan Kamarul Zaman WS, Nordin F. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804

[3] Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169

[4] Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011

[5] Hombach AA, Geumann U, Günther C, Hermann FG, Abken H. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873