脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的 II 期结果，证实安全有效

编译｜摩西

编辑｜南风

干细胞治疗糖尿病一直被看好，然而，长期缺少系统及客观的临床依据作为支撑。刚好在5月3日，由中国人民解放军总医院第一医学中心的研究人员于发表在《干细胞研究与治疗》杂志上的题为“Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial ”的

II期临床研究结果，很好的总结了干细胞（研究中采用的是脐带间充质干细胞）治疗对于2型糖尿病的潜在价值。小编将其中部分内容摘选出来，以飨读者。

2型糖尿病（T2DM）是一种异质综合征，其特征是由于胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌减少导致血糖控制进行性恶化，由于其高患病率和严重发病率已成为全球人类健康的严重威胁。饮食控制、体育锻炼和降糖药物已被证明可以暂时改善高血糖，但不能抑制T2DM的发病机制或降低发病率。因此，需要开发更有效的治疗T2DM的方法。

间充质干细胞 (MSCs) 是一种成体干细胞，通过分泌多种细胞因子和免疫抑制分子，具有很强的抗炎和免疫调节能力_[1,2]。其已成功应用于治疗不同类型的自身免疫性疾病，如中风_[3]、心肌梗塞_[4]、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮_[5，6]和移植物抗宿主病_[7]。胰岛中的慢性炎症反应和免疫紊乱会导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞破坏和T2DM的发病。因此，MSCs移植可能是T2DM的一种治疗选择。以往的动物研究表明，MSCs治疗通过促进胰岛恢复和减轻胰岛素抵抗来改善高血糖_{[8 , 9]}。此外，越来越多的临床试验报告了MSCs移植对T2DM患者的治疗效果和安全性 _{[10 ,11,12,13,14 ,15,16,17,18,19, 20]}。

MSCs可以来源于各种组织（例如，骨髓、脂肪组织和脐带），MSCs的获取或应用是没有伦理争议的。MSCs最初是从骨髓中分离出来的_[21]，这被认为是用于治疗T2DM _[22]的最容易获得的 MSCs来源。几项临床试验证实了骨髓来源的MSCs (BM-MSCs)在T2DM中的治疗潜力 _{[10, 12,14,15,16,17]}。脐带来源的MSCs (UC-MSCs)具有与BM-MSCs相似的免疫抑制特性，并且由于其低成本、无痛、高产量、快速收集和非免疫原性特征而具有治疗T2DM的临床潜力_[19]。然而，很少有临床研究专注于用UC-MSCs治疗T2DM，也少有临床试验报道 UC-MSCs对T2DM患者胰岛素抵抗的影响。因此，开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，以探讨静脉输注UC-MSCs在T2DM患者中的疗效和安全性。

o2

方法

研究设计和参与者

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验于2015年10月至2018年12月在中国人民解放军总医院第一医学中心进行。研究方案获得批准PLAGH第一医学中心伦理委员会（批准号：2013-107-01），符合赫尔辛基宣言指南。所有参与者在招募前都提供了书面知情同意书。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册（备案编号：NCT02302599）。

符合以下纳入标准的患者符合入组条件：(1)年龄在20至65岁之间；(2)诊断为T2DM的时间2.如果患者有酮尿症、肿瘤、血清肌酐水平>1次主要血管事件、需要激光治疗的视网膜病变、恶性高血压、未干预的内分泌疾病、排除胰岛素治疗的职业、限制预期寿命的严重并发疾病、对研究方案的理解不足、药物滥用、计划怀孕和过敏体质。

程序

人脐带取自在中国人民解放军第一医学中心分娩的健康妇女。所有受试者均提供知情同意。所有程序均按照中国人民解放军第一医学中心伦理委员会指南进行。UC-MSCs从静脉和动脉周围的凝胶状组织中分离出来，并通过表型分析和细胞分化试验进行表征，如前所述 _{[23, 24]}。符合入选标准的患者被随机分配接受静脉输注UC-MSCs（100mL）或相同剂量的安慰剂（UC-MSCs悬浮液，由含有3%人白蛋白和0.5 mL多种维生素的生理盐水组成）肘关节静脉输注3次，间隔4周，观察24小时后出院，无不良反应。本研究采用4代UC-MSCs，每次输注UC-MSCs总数为1×10⁶/kg。

出院后，每12周对患者进行一次为期48周的随访，并要求在随访期间的不同时段进行血糖自我监测（每周≥15次，包括5点曲线）。胰岛素滴定基于外周血葡萄糖水平，目标空腹血糖水平在4.4和7.0 mmol/L之间。建议患者在住院和随访期间保持规律的饮食和健康的生活方式管理。如果在研究期间的任何时候患者的每日总胰岛素剂量≤0.2 U/kg，则他们停止使用外源性胰岛素并给予口服抗糖尿病药以预防低血糖。如果患者在每日总胰岛素剂量为>1.5 U/kg的情况下出现血糖不受控制，他们将停止研究，并根据患者病情调整降糖策略，预防糖尿病并发症。

每12周评估一次胰岛素需求和HbA1c水平。

o3

结果

人UC-MSC的表征

培养的人类UC-MSCs具有双极纺锤形和成纤维细胞样形态，随后检查了贴壁细胞的免疫表型特征和多向分化潜能。细胞表达UC-MSCs的表面标志物，包括CD90、CD73和CD105，而UC-MSCs的阴性标志物，包括CD34、CD45和HLA-DR，均未检测到. 此外，UC-MSCs 表现出对成骨细胞和脂肪细胞的分化潜力。

研究人群

2015年10月至2018年12月期间，筛选了183名患者的资格，最终招募了91名患者。入组受试者被随机分配接受UC-MSCs移植（n =45）或安慰剂（n=46）。共有73名（86.8%）患者完成了试验，其中UC-MSCs组37名（82.2%）患者和安慰剂组36名（78.3%）患者。安慰剂组中的两名患者未完成所有治疗。2例患者因不良事件退出，两组均失访6例（图1）。两组患者在基线时的人口统计学和临床特征是平衡的（表1）。

疗效

与安慰剂组相比，UC-MSCs组有更多患者达到主要终点。治疗后48周，UC-MSCs组20%的患者达到HbA1c