遗传性罕见病难突破？《eLife》：iPSC诱导出“超强”肌细胞，破解肌营养不良症治愈密码

肌营养不良症，是一种遗传性罕见病，有着40多种已知的疾病类型，如不及时控制病情，病人的肌肉会慢慢萎缩，最终导致瘫痪甚至死亡。

对于这种遗传性疾病，临床并没有有效的治愈方法，随着干细胞再生医学的发展，诱导多能干细胞（iPSC）技术通过诱导皮肤或其他细胞从个体变为功能性的肌肉细胞，为肌肉萎缩症疾病研究模型，以及新的干细胞治疗技术提供了一种新策略。

iPS可以成熟形成几乎体内所有的成体细胞，当然也包括肌肉。但长久以来，科学上所形成的肌细胞只是发育过程中特异性成熟为肌肉的“前体”细胞，并非真正意义上的“肌细胞”，这限制了对疾病病理的研究与治疗方案的选择。

鉴于此，美国马萨诸塞大学的一个研究团队开发了一种iPS技术诱导成熟肌细胞的方案，他们从诱导多能干细胞（iPSC）中分离出人类“成肌细胞”（iMyoblasts）或祖细胞，这些成肌细胞既可以自己制造更多东西，也可以变成肌肉。当移植到成年小鼠肌肉中时，这些成肌细胞也表现出干细胞特性：一些形成人体肌肉组织，另一些则保留为前体细胞，可以对肌肉损伤做出反应进行修复。

△ iMyoblasts用于人类肌生成和疾病建模的离体和体内研究

经过研究者们“创造”出的成肌细胞或肌肉祖细胞，既可以分化为成骨骼肌，也可以自我繁殖用以再生或修复受损肌肉组织，这为研究和开发肌营养不良症的再生医学疗法，提供了重要工具，也有着重大意义。

iPSC“重塑”肌细胞

再生肌肉祖细胞

研究者从取自健康志愿者与肌营养不良症患者的皮肤和肌肉活检细胞进行重新编程，可以很容易地在组织培养中产生诱导多能干细胞（iPSC），然后在iPSC中分离和培养出“成肌细胞”（iMyoblasts）。

这样培养出的成肌细胞的好处，除了可以分化为成熟的肌肉细胞外，它们还能再生或繁殖以产生更多的祖细胞。

更令人惊奇的是，这些成肌细胞与成人肌肉活检出的成肌细胞和iPSC诱导的肌肉祖细胞不同，它们可以稳定繁殖>12代或30次群体倍增，同时保留它们对肌管分化和储备细胞再生的双重功能。

△ 无转基因iPSC诱导、iMyoblast储备细胞分离和iMyotube分化方案示意图

也就是说，iPSC诱导出来的成肌细胞的增殖能力更强，修复受损细胞的能力也就更强，这在接下来的小鼠实验中得到了验证。

将这些成肌细胞有效地异种移植到受损伤小鼠肌肉中，研究人员发现它们在那里经历分化和胎儿-成年MYH同种型转换，这证明了它们对成年肌肉成熟的调节可塑性，可以再生人体肌肉以应对继发性损伤。

当然，面对各种类型的肌营养不良症，研究人员也尝试了几种主要类型的病症进行建模研究。结果表明，研究者们从不同患者身上提取的细胞，最终都成功转化为了成肌细胞，而将这种细胞移植到动物模型时，它们也同样会产生具有肌营养不良症突变的肌肉细胞，这些疾病模型无疑也为开发新的治疗策略提供了关键指引。

△ 来自FKRP肌营养不良症和LGMDR7肌营养不良症患者的iPSC的iMyoblasts的潜在离体和体内建模应用

iPSC干细胞向罕见病发力

成为治疗新选择

对于遗传性疾病，开发不同疾病类型突变的模型很难，就比如肌营养不良症，有着40多种类型，每种独特形式的病症都存在不同的大量突变，而且从患者身上获取肌肉细胞通常需要进行侵入性肌肉活检。而从活检中得到的通常是受损的干细胞，这就限制了疾病模型的建立。

有了iPSC技术，研究者们只需一些患者的皮肤细胞，就可以诱导出想要的细胞类型，建立细胞培养模型进行疾病研究，更加方便、快捷。

不止疾病建模研究，iPSC技术在治疗应用中的作用也是非常之大。通过基因编辑技术与iPSC干细胞疗法的结合，目前正在成为治愈广泛肌营养不良症的新希望。

当然，基因性遗传病也不止肌营养不良症一种，目前已知的遗传性疾病就有3000多种，随着医学的发展，一些遗传病已经能够治疗，尤其是DNA双螺旋结构的发现与基因细胞技术的发展，促使了分子医学的诞生，基因细胞疗法正在逐步应用到遗传病治疗中，甚至成为治疗疾病的首选方式。

正如诺贝尔奖得主、美国加州大学伯克利分校教授兰迪•谢克曼曾说的“从理论上说，应用干细胞技术能治疗各种疾病，且其相较很多传统治疗方法具有无可比拟的优点。”，随着再生医学的发展，兰迪•谢克曼的话正在被验证，干细胞疗法正在进攻遗传性罕见病，一个最难攻克的领域，让我们一同期待干细胞时代的到来。

参考文献：

Dongsheng Guo et al, iMyoblasts for ex vivo and in vivo investigations of human myogenesis and disease modeling, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.70341