国内外泌体领域进展总结（2022年3月）-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

3月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有310。IF>10的有44篇。本期主要内容包括：仿生免疫抑制性外泌体缓解脓毒症、LSD1缺失降低外泌体PD-L1、肿瘤EV膜杂化脂质纳米囊泡递送siRNA、血浆EV衍生蛋白质谱预测和监测胃癌的免疫治疗结果、β-连环蛋白调控肾小管细胞外泌体在成纤维细胞活化中的关键作用、M1巨噬细胞EVs、急性髓系白血病细胞“教育”的MSC具有向促白血病脂肪分化的倾向、可视化SERS成像用于外泌体识别、骨基质EV介导衰老机体骨与血管钙化、对磷脂酰丝氨酸具有特异性亲和力的肽配体-SiO(2)微球作为分离外泌体的新策略及其在蛋白质组学中区分肝癌的应用、含iPSC外泌体的无细胞神经移植物促进周围神经重建和运动功能恢复、富含Nidogen1的EV加速血管生成和骨再生、交感神经应激驱动成骨细胞外泌体miR-21转移以破坏骨稳态并促进骨质减少等方面内容。内容十分丰富，不容错过。

1.南开大学药学院孙涛教授等：抑制细胞因子风暴的仿生免疫抑制外泌体有助于缓解脓毒症

Li, Y., et al. (2022). “Biomimetic Immunosuppressive Exosomes that Inhibit Cytokine Storms Contribute to the Alleviation of Sepsis.”
Adv Mater: e2108476. IF=30.849

脓毒症是一种以免疫过度激活和细胞因子风暴引起的多器官衰竭为特征的疾病。研究表明，与一般人群相比，黑色素瘤患者的败血症发病率要低得多。还观察到实验性荷瘤动物在脓毒症诱导后具有较高的存活率，这表明肿瘤可能会抑制脓毒症相关的免疫过度激活，从而减轻脓毒症。基于上述发现，该研究评估了肿瘤细胞是否通过分泌外泌体在小鼠中发挥防败血症作用。外泌体活性分析表明，脂多糖处理后肿瘤细胞分泌的诱导外泌体(iExo)比正常分泌外泌体(nExo)在更大程度上改善了脓毒症。进一步分析表明，iExos主要通过七个关键miRNA发挥其保护作用。使用通过将上述微RNA加载到透明质酸-聚乙烯亚胺纳米颗粒中产生的外泌体模拟物进行外泌体的体外仿生模拟。特定miRNA比率的外泌体模拟物可缓解小鼠和食蟹猴的败血症，表明肿瘤抑制外泌体的仿生模拟可能代表治疗败血症和细胞因子风暴相关疾病的有前景的治疗方法。

2.【综述】徐州医科大学附属医院&中南大学湘雅三医院：液体活检处于结直肠癌检测、预后和进展监测的前沿

Zhou, H., et al. (2022). “Liquidbiopsy at the frontier of detection, prognosis and progression monitoring in colorectal cancer.”
Mol Cancer 21(1): 86. IF=27.401

结直肠癌(CRC)是全球最常见的癌症之一，也是致癌性死亡的主要原因。迄今为止，手术切除被操作者视为临床决策的金标准。由于常规组织活检具有侵入性，有时只能获得少量样本，因此无法代表肿瘤的异质性或动态监测肿瘤进展。因此，迫切需要寻找一种新的微创或无创诊断策略来早期检测CRC并监测CRC复发。在过去的几年里，一种称为“液体活检”的新诊断概念备受关注。液体活检是无创的，允许重复分析和实时监测肿瘤复发、转移或治疗反应。随着结直肠癌新分子技术的发展，循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体和肿瘤诱导血小板（TEP）检测作为最突出的液体活检标志物已经取得了有趣和鼓舞人心的结果。这篇综述重点关注了CTC、ctDNA、外泌体和TEP的一些临床应用，并讨论了有希望的未来应用，以解决CRC患者未满足的临床需求。

3.郑州大学郑一超、刘宏民：LSD1缺失降低外泌体PD-L1并恢复胃癌中的T细胞反应

Shen, D. D., et al. (2022). “LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer.”
Mol Cancer 21(1): 75. IF=27.401

背景：组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)表达在胃癌(GC)中显著升高，可能与GC的增殖和转移有关。据报道，LSD1通过程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)在黑色素瘤和乳腺癌中抑制肿瘤免疫。LSD1在GC免疫微环境中的作用尚不清楚。方法：通过免疫组织化学（IHC）和Western印迹分析GC患者中LSD1和PD-L1的表达。使用超速离心法从GC细胞的培养基中分离外泌体，并通过透射电子显微镜(TEM)、纳米粒子跟踪分析(NTA)、蔗糖梯度离心和蛋白质印迹对其进行表征。通过流式细胞术、T细胞杀伤和酶联免疫吸附试验（ELISA）评估外泌体PD-L1在T细胞功能障碍中的作用。结果：通过体内探索，LSD1敲除（KO）的小鼠前胃癌（MFC）细胞在615只小鼠中的生长速度明显慢于T细胞缺陷型BALB/c裸鼠。同时，在GC标本中，LSD1的表达与CD8的表达呈负相关，与PD-L1的表达呈正相关。进一步的研究表明，LSD1通过诱导PD-L1在外泌体中的积累来抑制GC微环境中T细胞的反应，而膜PD-L1在GC细胞中保持不变。使用外泌体作为载体，LSD1还阻碍了其他癌细胞的T细胞反应，而LSD1缺失挽救了T细胞功能。研究发现，虽然依赖于供体细胞中LSD1的存在，但外泌体可以调节MFC细胞增殖，其作用取决于外泌体PD-L1介导的体内T细胞免疫。结论：LSD1缺失降低外泌体PD-L1并恢复GC中的T细胞反应；这一发现表明了一种新的机制，LSD1可以调节GC中的癌症免疫，并为针对GC的免疫治疗提供了新的靶点。

4.中科院上海药物研究所甘勇、张馨欣：肿瘤来源的细胞外囊泡膜杂化脂质纳米囊泡通过肿瘤归巢和细胞内运输增强siRNA的传递

Zhou, X., et al. (2022).”Tumour-derived extracellular vesicle membrane hybrid lipid nanovesicles enhance siRNA delivery by tumour-homing and intracellular freeway transportation.”
J Extracell Vesicles 11(3): e12198. IF=25.841

细胞外囊泡(EVs)已被证明是一种很有前途的小干扰RNA(siRNA)传递载体，可介导基因沉默。肿瘤衍生的细胞外囊泡(TDEVs)作为肿瘤微环境中的遗传交换载体，能够实现多种内源性货物分子（如RNA和蛋白质）的细胞间通讯。然而，TDEV的致癌物质限制了它们在siRNA递送中用于癌症治疗的应用。该研究从肝细胞癌(HCC)细胞中分离出TDEV和无内容物的TDEV膜。然后通过融合TDEV膜和磷脂制备创新的TDEV膜杂化脂质纳米囊泡(LEV)，以实现对肿瘤的精确递送和siRNA的高效转染。TDEV膜赋予LEV“归巢”靶向能力，主要通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖介导的途径促进特异性内化到亲代HCC细胞中。与传统的基于脂质的纳米囊泡不同，LEV可以绕过内体降解途径，通过高尔基体和内质网(ER)细胞内“高速公路”运输促进siRNA的传递，与脂质体相比，siRNA转染效率提高了1.7倍。此外，载有siRNA的LEV被证明可以通过在肿瘤部位进行有效的基因沉默来增强HCC小鼠的抗肿瘤功效。研究结果突出了TDEV膜衍生纳米囊泡作为癌症治疗的高级siRNA递送策略的潜在应用。

5.北京大学肿瘤医院沈琳教授等：血浆细胞外囊泡衍生蛋白质谱预测和监测胃癌的免疫治疗结果

Zhang, C., et al. (2022). “Plasma extracellular vesicle derived protein profile predicting and monitoring immunotherapeutic outcomes of gastric cancer.”
J Extracell Vesicles 11(4): e12209. IF=25.841

基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫治疗为胃癌（GC）治疗带来了新希望。然而，由于缺乏适当的生物标志物，GC免疫疗法的患者选择和结果预测仍不能令人满意。在这项研究中，通过应用细胞外囊泡(EV)蛋白表达阵列，评估了血浆EV衍生蛋白谱与ICI相关治疗组合结果的相关性。112名接受ICI相关治疗的GC患者的血浆作为三个队列进行了回顾性/前瞻性研究。从42种关键候选蛋白中鉴定了四种血浆EV衍生蛋白（ARG1/CD3/PD-L1/PD-L2），并将它们组合为EV评分，可在基线时可靠地预测免疫治疗结果并动态监测疾病进展和治疗。高EV-score反映了更强的抗肿瘤免疫的微环境特征，其特征是激活的CD8（+）T/NK细胞更多，TH1/TH2比值更高，成对外周血中IFN-γ/穿孔素/颗粒酶的表达更高，这被数据集分析和体内实验证实。EV-score≥1GC从ICI中获得了更多的治疗益处，而EV-score

6.南方医科大学周丽丽：β-连环蛋白控制的肾小管细胞衍生的外泌体通过OPN-CD44轴在成纤维细胞活化中起关键作用

Chen, S., et al. (2022).”β-catenin-controlled tubular cell-derived exosomes play a key role in fibroblast activation via the OPN-CD44 axis.”
J Extracell Vesicles 11(3): e12203. IF=25.841

肾小管损伤和外周成纤维细胞活化是慢性肾脏病(CKD)的标志，表明这两种细胞之间存在密切的联系。然而，潜在的机制仍有待确定。外泌体在将蛋白质和其他物质运送到受体细胞中发挥作用。该研究发现外泌体是由肾小管细胞中的β-catenin引起的。骨桥蛋白(OPN)，尤其是其N端片段(N-OPN)，被包裹在β-连环蛋白控制的管状细胞衍生的外泌体货物中，随后传递给成纤维细胞。通过与CD44结合，外泌体OPN促进了成纤维细胞的增殖和活化。肾小管细胞中β-连环蛋白的基因缺失（Ksp-β-连环蛋白（-/-））或CD44基因敲除（CD44（-/-））大大改善了肾纤维化。值得注意的是，N-OPN由外泌体携带并分泌到CKD患者的尿液中，与肾功能呈负相关。来自CKD患者的尿外泌体大大加速了肾纤维化，而CD44缺失可阻断肾纤维化。这些结果表明，外泌体介导的OPN/CD44轴激活在肾纤维化中起关键作用，由β-连环蛋白控制。

7.【综述】四川大学华西医院康复医学中心魏全教授等：心肌梗死的信号通路和靶向治疗

Zhang, Q., et al. (2022).”Signaling pathways and targeted therapy for myocardial infarction.”
Signal Transduct Target Ther 7(1): 78. IF=18.187

尽管心肌梗死（MI）的治疗已经有了很大的进步，但它仍然是一种高发病率和高死亡率的世界性疾病。尽管发现理想的治疗方法还有很长的路要走，但致力于心脏保护和心脏缺血后心脏修复的治疗策略正在出现。MI中病理特征的证据说明了参与心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和干细胞的存活、增殖、凋亡、自噬的细胞信号通路。这些信号通路包括炎症反应的关键参与者，例如NLRP3/caspase-1和TLR4/MyD88/NF-κB；氧化应激和细胞凋亡的关键介质，例如Notch、Hippo/YAP、RhoA/ROCK、Nrf2/HO-1和SonicHedgehog；心肌纤维化的控制器，例如TGF-β/SMADs和Wnt/β-catenin；以及血管生成的主要调节因子PI3K/Akt、MAPK、JAK/STAT、SonicHedgehog等。由于信号通路在管理MI过程中发挥着重要作用，旨在针对这些异常的信号通路，改善MI的病理表现是不可或缺的，也是有希望的。因此，药物疗法、基因疗法、蛋白质疗法、细胞疗法和外泌体疗法已经出现并被称为新疗法。这篇综述总结了通过调节这些相关通路来治疗心肌梗死的策略，这些通路有助于抑制心肌细胞死亡、减轻炎症、增强血管生成等，从而修复受损心脏并使其重新功能化。

8.中科院过程所魏炜研究员等：M1-巨噬细胞胞外囊泡的探索和功能化在胶质母细胞瘤中的有效积累和强大的协同治疗作用

Wang, X., et al. (2022).”Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects.”
Signal Transduct Target Ther 7(1): 74. IF=18.187

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性极强的脑肿瘤，存活率极低。因此，迫切需要新的有效治疗方法。该研究成功地开发了M1样巨噬细胞衍生的细胞外囊泡(M1EVs)，通过在GBM患者临床标本中的两个巨噬细胞相关观察（GBM中M2巨噬细胞的富集；大部分浸润性巨噬细胞来自外周血）的指导克服了多重挑战。为了最大化协同效应，进一步使用两种疏水剂（化学激发源CPPO(C)和光敏剂Ce6(C)）对M1EV的膜进行了功能化，并将亲水性缺氧激活的前药AQ4N(A)加载到内核中的M1EV。静脉注射后，M1衍生的细胞外囊泡CCA-M1EV的固有性质允许穿透血脑屏障，并通过M2到M1极化调节免疫抑制性肿瘤微环境，从而增加过氧化氢(H(2)O(2))水平。此外，H(2)O(2)与CPPO之间的反应产生化学能，可用于Ce6活化以产生大量活性氧，从而实现化学激发光动力疗法(CDT)。由于该反应消耗氧气，肿瘤缺氧的加剧也导致无毒的AQ4N转化为有毒的AQ4用于化疗。因此，CCA-M1EVs在GBM中实现了协同免疫调节、CDT和缺氧激活化疗，从而发挥有效的治疗作用。最后，展示了CCA-M1EVs在细胞来源的异种移植物和患者来源的异种移植物模型中对GBM的出色效果，强调了该高度灵活的M1EVs系统在支持多模式治疗难以治疗的GBM方面的强大潜力。

9.浙江大学陈烨教授等：急性髓系白血病细胞“教育”的间充质基质细胞具有向促白血病脂肪分化的倾向

Zhang, L., et al. (2022). “Acute MyeloidLeukemia Cells Educate Mesenchymal Stromal Cells toward an Adipogenic Differentiation Propensity with Leukemia Promotion Capabilities.”
Adv Sci(Weinh): e2105811. IF=16.806

间充质基质细胞(MSCs)是骨髓(BM)微环境的基本元素，它已广泛参与导致白血病生长和耐药性的途径。最近的报告显示白血病患者来源的MSCs的基因型和表型改变，表明MSCs可能被教育/重新编程。然而，结果一直没有定论，可能是由于白血病的异质性。在这里，作者报告说，急性髓性白血病(AML)诱导MSCs向脂肪分化倾向发展。RNAseq分析揭示了在脂肪细胞分化过程中富集的基因表达显著上调和成骨细胞分化减少。这种改变伴随着从糖酵解到更依赖氧化磷酸化的方式的代谢转变。机制研究表明，AML细胞衍生的外泌体在AML细胞介导的MSCs教育/重编程过程中发挥着至关重要的作用。用AML衍生的外泌体预先给予小鼠BM微环境可大大增强体内白血病的植入。定量蛋白质组学分析确定了一系列在AML衍生的外泌体中表达不同的外泌体蛋白成分，这代表了基于外泌体的AML细胞-MSCs通讯靶向的新型治疗策略的机会。总的来说，数据显示受AML教育的MSCs倾向于分化成导致疾病进展的脂肪细胞，这表明白血病与微环境成分之间存在复杂的相互作用。

10.华南理工大学宁成云等：负载外泌体的导电水凝胶通过免疫调节和增强有髓轴突生长协同促进脊髓损伤后的组织修复

Fan, L., et al. (2022).”Exosomes-Loaded Electroconductive Hydrogel Synergistically Promotes Tissue Repair after Spinal Cord Injury via Immunoregulation and Enhancement of Myelinated Axon Growth.”
Adv Sci (Weinh): e2105586. IF=16.806

导电水凝胶是加速脊髓损伤(SCI)修复的非常有吸引力的候选者，因为它们与神经组织的电气和机械特性相匹配。然而，导电水凝胶植入可能会加重炎症，并阻碍其修复效果。骨髓干细胞衍生的外泌体(BMSC-exosomes)已显示出免疫调节和组织再生作用，因此，开发了负载BMSC-exosomes的神经组织样导电水凝胶用于SCI的协同治疗。这些外泌体负载的导电水凝胶通过NF-κB通路调节小胶质细胞M2极化，协同增强神经干细胞(NSC)的神经元和少突胶质细胞分化，同时抑制星形胶质细胞分化，并通过PTEN/PI3K/AKT/mTOR增加轴突生长途径。此外，外泌体结合导电水凝胶显著减少了CD68阳性小胶质细胞的数量，增强了局部NSC的募集，促进了神经元和轴突的再生，从而在SCI小鼠模型的早期实现了显著的功能恢复。因此，本研究的结果表明，导电水凝胶和BMSC-外泌体的组合是一种有前途的SCI修复治疗策略。

11.中国科学院上海硅酸盐研究所杨勇研究员等：银/黑磷纳米片对单分子的可视化SERS成像

Lin, C., et al. (2022).”Visualized SERS Imaging of Single Molecule by Ag/Black Phosphorus Nanosheets.”
Nanomicro Lett 14(1): 75. IF=16.419

Ag/BP-NS表现出显著的表面增强拉曼散射性能和单分子检测能力。这种显著增强可归因于R6G分子共振、光诱导电荷转移共振和电磁共振的协同共振增强。该报道提出了一种新的偏振映射方法，可以快速筛选出单分子信号，证明得到的光谱是由单分子发射的。结合机器学习的方法可以实现对不同肿瘤外泌体的识别。

12.【综述】浙江大学刘红云等：细胞器在哺乳期间协调乳汁的产生和分泌——对乳腺病理学的见解

Dai, W., et al. (2022).”Organelles coordinate milk production and secretion during lactation:Insights into mammary pathologies.”
Prog Lipid Res 86: 101159. IF=16.195

乳腺在其发育过程中经历了一系列惊人的变化，并在整个哺乳周期的进程中保持着显著的重塑和再生能力。乳腺的这种灵活性需要在多种细胞和激素信号通路的控制下协调多个过程，包括细胞增殖、分化、再生、应激反应、免疫活性和代谢变化。哺乳期乳腺上皮协调大分子的合成和顶端分泌，包括乳脂、乳蛋白和乳糖以及构成乳汁的其他微量营养素。关于这些代谢和信号事件的亚细胞区室化的知识正在扩大，因为它们与哺乳期间的产奶和分泌有关。该综述回顾了乳腺上皮细胞内的主要细胞器（内质网、高尔基体、线粒体、溶酶体和外泌体）如何协作启动、介导和维持泌乳，以及对这些细胞器的研究如何提供对维持乳腺/乳房健康的选择的见解。

13.中南大学湘雅医院谢辉教授团队：骨基质胞外囊泡介导衰老机体骨与血管的钙化

Wang, Z. X., et al. (2022). “Agedbone matrix-derived extracellular vesicles as a messenger for calcification paradox.”
Nat Commun 13(1): 1453. IF=14.919

前期报道：Nature Communication | 中南大学湘雅医院谢辉教授团队：骨基质胞外囊泡介导衰老机体骨与血管“钙化矛盾”

14.上海交通大学药学院王彦教授等：对磷脂酰丝氨酸具有特异性亲和力的肽配体-SiO(2)微球作为分离外泌体的新策略及其在蛋白质组学中区分肝癌的应用

Yang, K., et al. (2022). “Peptideligand-SiO(2) microspheres with specific affinity for phosphatidylserine as anew strategy to isolate exosomes and application in proteomics to differentiate hepatic cancer.”
Bioact Mater 15: 343-354. IF=14.593

外泌体是膜结合的细胞外囊泡，在许多生物过程中发挥重要作用。虽然它们具有很大的应用价值，但外泌体分离仍然被认为是一项重大的科学挑战。在本研究中，基于固定化肽配体与外泌体表面高度丰富的磷脂酰丝氨酸部分之间的特异性相互作用，提出了一种新的外泌体分离策略。使用新的亲和方法，可以在很短的处理时间内以高产率回收完整的模型外泌体。亲和法从血清中富集的外泌体样品的纯度远高于超滤法分离的，与密度梯度离心法和超速离心法相近。此外，由于其特定的分离原理，亲和法共分离的污染物种类相对较少。对通过亲和法从健康、肝细胞癌患者和肝内胆管癌患者的血清中分离的外泌体进行蛋白质组学分析，以证明该方法的适用性。该策略显示出易于制备、高特异性和成本效益的特点，为外泌体分离提供了一种具有广泛应用前景的方法。

15.上海交大附属六院袁恒锋与美国Joseph烧伤重建中心张峰合作：辅以诱导多能干细胞衍生的外泌体的无细胞神经移植物促进周围神经重建和运动功能恢复

Pan, J., et al. (2022). “Acellular nerve grafts supplemented with induced pluripotent stem cell-derived exosomes promote peripheral nerve reconstruction and motor function recovery.”
Bioact Mater 15: 272-287. IF=14.593

周围神经损伤由于修复间隙受限和再生能力较弱，是临床工作中的一大挑战。该研究选择了诱导多能干细胞(iPSCs)衍生的外泌体来补充无细胞神经移植物(ANGs)，目的是恢复长距离周围神经缺损。通过Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc的非整合转导将人类成纤维细胞重编程为iPSC。获得的iPSCs具有高活性的碱性磷酸酶表达，表达Oct4、SSEA4、Nanog、Sox2，它们在体内也分化为所有三个胚层，在体外分化为成熟的外周神经元和雪旺细胞（SCs）。在对iPSCs衍生的外泌体进行分离和生物学特征分析后，发现大量PKH26标记的外泌体通过内吞途径被内化到SCs内，并对参与轴突再生和髓鞘再生过程的SCs表现出增殖作用。之后，通过优化的化学提取工艺制备ANGs，以弥合大鼠15mm的长距离周围神经间隙。通过加入iPSC衍生的外泌体，获得了令人满意的再生结果，包括步态行为分析、电生理评估和再生神经的形态分析。尤其是运动功能的恢复与自体神经移植相比，纤维直径和再生肌纤维面积没有显着差异。总而言之，将iPSC衍生的外泌体与ANGs结合使用证明了恢复远距离周围神经缺损的良好前景，因此代表了未来临床应用的无细胞策略。

16.【综述】上海大学转化医学研究院苏佳灿等：细菌细胞外囊泡作为药物递送的生物活性纳米载体——进展和前景

Liu, H., et al. (2022). “Bacterial extracellular vesicles as bioactive nanocarriers for drug delivery: Advances and perspectives.”
Bioact Mater 14: 169-181. IF=14.593

源自细菌的纳米级细胞外囊泡含有多种货物并将细胞间生物活性分子转移至细胞。由于其良好的细胞间相互作用，细胞膜衍生的细菌细胞外囊泡（BEV）具有成为新型药物递送平台的巨大潜力。这篇综述总结了各种BEV的生物发生机制和组成。此外，还概述了BEV的有效分离和纯化技术。特别专注于将BEV作为生物活性纳米载体在药物输送中的应用。最后，在对每个部分进行全面讨论后，总结了BEV的进步和挑战。作者相信，对BEV的更深入了解将为它们在药物输送应用中的开发开辟新途径。

17.第四军医大学西京医院：富含Nidogen1的细胞外囊泡通过靶向Myosin-10调节内皮细胞粘附来加速血管生成和骨再生

Cheng, P., et al. (2022).”Nidogen1-enriched extracellular vesicles accelerate angiogenesis and bone regeneration by targeting Myosin-10 to regulate endothelial cell adhesion.”
Bioact Mater 12: 185-197. IF=14.593

组织工程骨修复大骨缺损的技术瓶颈是组织工程移植物的血管化。尽管一些研究表明，骨髓间充质干细胞（BMSCs）衍生的细胞外囊泡（EVs）通过加速血管生成促进骨愈合和修复，但其效应分子及其机制仍不清楚，未能为未来的研发无细胞干预提供思路。该研究发现源自BMSCs的富含Nidogen1的EV(EV-NID1)通过靶向myosin-10干扰粘着斑(FAs)的形成和组装，从而降低大鼠动脉内皮细胞(RAECs)对细胞外基质(ECM)的粘附强度，并增强RAECs的迁移和血管生成潜力。此外，通过复合水凝胶的递送，EV-NID1被证明可促进大鼠股骨缺损的血管生成和骨再生。本研究确定了EV-NID1的细胞内结合靶点，并进一步阐明了一种新的方法和机制，从而为血管化组织工程产品的开发提供了具有精确靶点的无细胞构建策略。

18.空军军医大学金岩教授&香港浸会大学张戈教授：交感神经应激驱动成骨细胞外泌体miR-21转移以破坏骨稳态并促进骨质减少

Hu, C. H., et al. (2022).”Sympathetic Neurostress Drives Osteoblastic Exosomal MiR-21 Transfer to Disrupt Bone Homeostasis and Promote Osteopenia.”
Small Methods 6(3):e2100763. IF=14.188

神经支配和细胞外囊泡分泌共存于局部组织微环境中，用于信息传递，但它们是否相互关联以调节器官稳态仍不清楚。交感神经-肾上腺素能激活与压力诱导的抑郁症有关并导致骨质流失，但其机制和治疗方法尚未完全阐明。在这里，揭示了通过β(1/2)-肾上腺素能受体(β1/2-AR)信号传导的交感神经应激触发了成骨细胞中miR-21的转录反应，该转录反应通过外泌体转移到破骨细胞祖细胞用于指示破骨细胞生成。在确认miR-21缺乏可延缓β1/2-AR激动剂异丙肾上腺素(ISO)诱导的骨质减少后，表明两种临床相关药物二甲基阿米洛利和奥美拉唑对外泌体释放的药理抑制作用可抑制成骨细胞miR-21在ISO和慢性可变压力(CVS)诱导的抑郁条件下转移和改善骨质流失。进一步应用了特异性沉默成骨细胞miR-21的靶向递送方法，该方法可有效挽救骨重塑平衡并改善ISO和CVS诱导的骨质减少。这些结果解析了以前未被认识的范式，即神经信号驱动外泌体microRNA通讯以调节器官稳态，并有助于建立可行的策略来抵消心理压力下的骨质流失。

19.天津市口腔医院|南开大学口腔医院张智玲副主任医师团队：MSC来源细胞外囊泡促进颞下颌关节炎中髁突缺损修复

Liu, Y., et al. (2022).”Inflammation-Stimulated MSC-Derived Small Extracellular VesiclemiR-27b-3p Regulates Macrophages by Targeting CSF-1 to Promote Temporomandibular Joint Condylar Regeneration.”
Small: e2107354. IF=13.281

前期报道：Small|天津市口腔医院张智玲、南开大学王淑芳教授团队：MSC来源细胞外囊泡促进颞下颌关节炎中髁突缺损修复

20.香港中文大学（深圳）唐本忠等：肿瘤外泌体共同递送聚集诱导的发光剂和质子泵抑制剂，用于肿瘤谷氨酰胺饥饿治疗和增强的I型光动力治疗

Zhu, D., et al. (2022).”Tumor-derived exosomes co-delivering aggregation-induced emission luminogens and proton pump inhibitors for tumor glutamine starvation therapy and enhanced type-I photodynamic therapy.”
Biomaterials 283: 121462. IF=12.479

基于聚集诱导发光剂(AIEgens)的光动力疗法(PDT)的效率受到细胞谷胱甘肽(GSH)的限制。GSH不是末端还原剂，但它可以被氧化并随后被还原酶还原到其原始状态，以进一步参与抗氧化活性。因此，必须控制GSH以有效诱导肿瘤细胞内的氧化。最近的研究表明，肿瘤细胞代谢主要依赖于谷氨酰胺，谷氨酰胺也是谷胱甘肽合成的氮源和ATP来源。因此，基于谷氨酰胺的饥饿疗法可能有效增强光动力疗法。在这项工作中，开发了肿瘤衍生的外泌体，用于共同递送AIEgens和质子泵抑制剂(PPI)以进行肿瘤联合治疗。肿瘤来源的外泌体可以特异性地将药物输送到肿瘤部位，PPI抑制细胞谷氨酰胺代谢，抑制肿瘤细胞GSH和ATP的产生，并改善AIEgens的I型PDT的效果。当用于治疗MGC803胃癌皮下模型时，该系统表现出较高的肿瘤生长抑制率，甚至促进肿瘤免疫原性死亡。这是第一个将抑制谷氨酰胺代谢与光动力疗法相结合的工作，它有可能应用于未来新的肿瘤代谢疗法和光动力系统的设计。

21.上海交大附属六院郭尚春等：β-TCP支架上的聚合物涂层通过表面功能化和ZEB1负载固定小细胞外囊泡，用于糖尿病骨缺损修复

Tao, S. C., et al. (2022).”Polymeric coating on β-TCP scaffolds provides immobilization of small extracellular vesicles with surface-functionalization and ZEB1-Loading for bonedefect repair in diabetes mellitus.”
Biomaterials 283: 121465. IF=12.479

修复糖尿病（DM）患者的骨缺损一直是临床治疗中的挑战。骨缺损再生过程可能会受到包括DM在内的基础疾病的影响，但其机制仍不清楚。在骨组织工程中，将仿生涂层和生物活性成分整合到基本支架中是常见的功能增强策略。在过去几年中，小细胞外囊泡(sEV)已被应用于无细胞组织再生。作者之前报道过，通过模块化设计和工程修改，sEV具有灵活且易于扩展的潜力。CD31(hi)endomucin(hi)内皮细胞(ECs)的功能是成骨和血管生成的偶联，其损伤被认为是糖尿病骨病的重要贡献者，而ZEB1在CD31(hi)endomucin(hi) ECs中高表达，促进血管生成依赖性骨形成。因此，这些EC在骨再生中的应用前景广阔。此外，据报道，c(RGDfC)是一种靶向αvβ3的高效肽，在骨微环境中高度表达。该研究在β-TCP（β-磷酸三钙）支架上开发了一种透明质酸(HA)/聚-L-赖氨酸(PLL)逐层(LbL)自组装涂层，用于固定模块化工程sEV（具有c(RGDfC)表面功能化和ZEB1负载）以促进DM条件下的骨缺损再生。RNA-seq用于探索可能的分子机制，并在体外和体内系统地评估骨再生的治疗效果。数据表明，这种策略可以通过增强血管生成、促进成骨和抑制破骨细胞形成来非常有效地促进糖尿病骨缺损的修复。

22.浙江大学彭丽华等：自供电智能贴片通过程序传递生物电信号促进皮肤神经再生和感觉恢复

Tan, M. H., et al. (2022).”Self-powered smart patch promotes skin nerve regeneration and sensation restoration by delivering biological-electrical signals in program.”
Biomaterials 283: 121413. IF=12.479

皮肤伤口总是伴随着神经破坏。由于临床治疗选择有限，皮肤感觉丧失和神经再生不理想仍然是伤口治疗的挑战。基于原位再生的内源性间充质干细胞（MSCs），其中，由趋化因子募集并通过生物和电信号指导神经元分化的MSCs被认为是一种具有加速神经再生和感觉功能恢复潜力的新策略。然而，大多数当前的治疗系统通常单独和静态地传递趋化因子、生物和电信号，导致神经再生和感觉功能恢复有限。此外，大多数提供电信号的装置需要外部能量输入和复杂的操作，导致患者依从性差。为了解决这些问题，作者提出了一种自供电智能贴片（PRG-G-C），以在程序中提供趋化因子和生物电信号。PRG-G-C由一个提供电刺激的柔性压电发生器和一个导电凝胶组成，该凝胶用作趋化因子和神经导向外泌体的储存器以及传递电信号的电极。PRG-G-C可在23天内有效加速伤口部位的快速神经再生和感觉恢复。这项研究证明了在自供电智能贴片内组织趋化因子、神经引导生物电异构线索的概念验证，以加速神经再生和感觉恢复，在神经修复应用中具有巨大潜力。

23.沈阳药科大学药学院陈大为等：肿瘤特异性一氧化氮发生器，用于放大基于高穿透性纳米颗粒的过氧亚硝酸盐，用于抑制转移和增强癌症治疗

Shi, M., et al. (2022).”Tumor-specific nitric oxide generator to amplify peroxynitrite based on highly penetrable nanoparticles for metastasis inhibition and enhanced cancer therapy.”
Biomaterials 283: 121448. IF=12.479

多重生物屏障和肿瘤转移严重阻碍了肿瘤的治疗。为了解决这些逆境，酸活化聚（乙二醇）-聚-l-赖氨酸-2,3-二甲基马来酸酐/聚（ε-己内酯）-聚（l-精氨酸）/β-拉帕酮纳米粒子（mPEG-PLL-DMA/PCL-P(L-arg)/β-Lap,PLM/PPA/β-LapNPs)是通过活性氧(ROS)的级联反应构建的，具有电荷反转和尺寸减小的β-Lap递送和一氧化氮(NO)的产生。由于尺寸减小、电荷反转和质子海绵，该纳米系统分别表现出高度渗透性、优越的细胞摄取和理想的内溶酶体逃逸。在高浓度醌氧化还原酶1(NQO1)下从β-Lap迅速产生的大量ROS催化胍基团产生NO并产生剧毒的过氧亚硝酸盐(ONOO(-))。ONOO(-)会激活前基质金属蛋白酶(pro-MMPs)以产生MMPs，降解致密的细胞外基质(ECM)以增强穿透能力，并加重DNA损伤。NO和ONOO(-)通过降低线粒体膜电位影响线粒体功能并阻止三磷酸腺苷(ATP)的产生，从而抑制ATP依赖性肿瘤衍生微泡(TMV)并抑制肿瘤转移。NO被定义为抑制肿瘤转移的上皮间质转化（EMT）抑制剂。所有结果表明，PLM/PPA/β-lapNPs表现出高效的穿透能力、出色的抗转移活性和良好的抗肿瘤功效。这些新型酸激活的纳米粒子旨在为多功能NO气体治疗提供进一步的灵感。

24.天津医科大学康春生教授等：基于血液外泌体的cPLA2siRNA和二甲双胍靶向递送调节胶质母细胞瘤能量代谢以定制个性化治疗

Zhan, Q., et al. (2022). “Blood exosomes-based targeted delivery of cPLA2 siRNA and metformin to modulate glioblastoma energy metabolism for tailoring personalized therapy.”
Neuro Oncol. IF=12.3

背景：通过多种代谢途径靶向GBM能量代谢已成为一种有效的治疗方法。用细胞质磷脂酶A2(cPLA2)敲低和二甲双胍治疗双重抑制磷脂和线粒体代谢可能是一种潜在的策略。然而，战略先决条件是探索一种能够共同提供治疗组合以穿过血脑屏障(BBB)并优先在GBM部位积累的载体。方法：选择血液外泌体（Exos）作为联合递送载体。在原代GBM细胞中评估了Exos的细胞摄取和组合策略的治疗效果。在源自患者的异种移植模型中测试了体内GBM靶向递送效率和抗GBM功效。结果：该研究发现Exos介导的cPLA2siRNA/二甲双胍联合策略可以调节GBM能量代谢以进行个性化治疗。基因组分析和实验表明，聚合酶1和转录释放因子（PTRF，GBM的生物标志物）正向调节GBM细胞对Exos的摄取，证实了递送策略的可行性。此外，Exos可以共同加载cPLA2 siRNA(sicPLA2)和二甲双胍，并将它们共同递送穿过BBB并进入GBM组织。这种联合治疗(Exos-Met/sicPLA2)损害了GBM的线粒体能量代谢。在患者来源的异种移植GBM模型中，全身给药Exos-Met/sicPLA2可减少肿瘤生长并延长生存期。结论：研究结果表明，基于Exos的sicPLA2和二甲双胍联合给药选择性地靶向GBM能量代谢以实现抗肿瘤作用，显示出其作为GBM患者个性化治疗的潜力。

25.中国科学院动物研究所李杨研究员等：小鼠循环细胞外囊泡含有病毒衍生的siRNA，在抗病毒免疫中具有活性

Zhang, Y., et al. (2022). “Mouse circulating extracellular vesicles contain virus-derived siRNAs active in antiviral immunity.”
Embo j: e109902. IF=11.598

在哺乳动物感染至少七种不同的RNA病毒（包括一些对人类致病的病毒）期间，已观察到抗病毒RNA干扰(RNAi)的诱导和抑制。然而，虽然由抗病毒RNAi介导的细胞自主免疫反应逐渐被认识，但对哺乳动物的全身性抗病毒RNAi知之甚少。此外，细胞外囊泡(EV)还在病毒信号传播和宿主免疫中发挥作用。该研究表明，在抗病毒RNAi激活后，来自Nodamura病毒(NoV)、Sindbis病毒(SINV)和寨卡病毒(ZIKV)的病毒衍生的小干扰RNA(vsiRNA)通过EV进入小鼠血液进行全身循环。EV中的vsiRNA具有生物活性，因为它们在培养细胞和幼鼠中均具有RNA-RNA同源依赖性抗病毒活性。此外，证明了用减毒活病毒进行疫苗接种，使其缺乏RNAi抑制，诱导产生稳定维持的vsiRNA，并赋予小鼠对病毒感染的保护性免疫。这表明用活减毒VSR（RNAi病毒抑制因子）缺陷型突变病毒进行疫苗接种可能是一种诱导免疫的新策略。

26.西安交通大学：将牛奶转化为促凋亡口服纳米治疗药物——用于癌症靶向和免疫治疗的从头仿生手性肽超分子

He, W., et al. (2022). “Turing milk into pro-apoptotic oral nanotherapeutic: De novo bionic chiral-peptide supramolecule for cancer targeted and immunological therapy.”
Theranostics12(5): 2322-2334. IF=11.556

生物分子中的手性在我们的世界中无处不在，但由手性肽构成的口服纳米药物极为罕见，这主要是因为手性纳米结构的纳米加工不成熟和生物利用度不足。方法：为实现手性肽的口服给药并突破其在细胞内空间的禁区，该研究通过水基生长开发了一种手性肽超分子（DPAICP）伪装乳源性细胞外囊泡（ME）的膜。手性肽Au(I)无限共价聚合物(DPAICP)涉及有机硫醇D-肽和Au(3+)的方法，以及使用ME的可行伪装技术。结果：DPAICP@ME具有良好的药效，在胃肠道吸收和血液循环过程中保持稳定，并通过口服药物显示出令人满意的肿瘤蓄积。口服DPAICP@ME在B16F10同种移植恶性黑色素瘤模型、LLCLewis肺癌原位移植模型和结肠癌患者来源的原位异种移植(PDOX)小鼠模型中，在体内发挥了其预定的作用，以恢复用于癌症治疗的p53信号通路。此外，口服DPAICP@ME通过进一步激活T细胞增强了Anti-PD1的免疫治疗作用。结论：仿生手性肽超分子的从头设计为构建可口服的仿生手性肽衍生纳米结构提供了切实可行的策略，并可能促进手性纳米药物在更广泛的疾病（包括癌症）中的开发工作。

27.中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队：新冠治疗新策略-富含氧化型胆固醇和ACE2的微颗粒靶向巨噬细胞

Wang, Z., et al. (2022).”SARS-CoV-2 treatment effects induced by ACE2-expressing microparticles are explained by the oxidized cholesterol-increased endosomal pH of alveolar macrophages.”
Cell Mol Immunol 19(2): 210-221. IF=11.53

前期报道：Cellular & Molecular Immunology：新冠治疗新策略-富含氧化型胆固醇和ACE2的微颗粒靶向巨噬细胞

28.华中科技大学：含有LDLR(Q722*)蛋白的小细胞外囊泡通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和网格蛋白介导的内吞作用重建脂质代谢

Zhou, Y., et al. (2022). “Small extracellular vesicles containing LDLR(Q722*) protein reconstructed the lipid metabolism viaheparan sulphate proteoglycans and clathrin-mediated endocytosis.”
ClinTransl Med 12(3): e773. IF=11.492

29.中山大学孙希团队：宿主肝脏来源的细胞外囊泡递送miR-142a-3p通过靶向WASL诱导中性粒细胞胞外陷阱以阻断日本血吸虫的发展

Wang, L., et al. (2022). “HostLiver-Derived Extracellular Vesicles Deliver miR-142a-3p Induces Neutrophil Extracellular Traps via Targeting WASL to Block the Development of Schistosoma japonicum.”
Mol Ther. IF=11.454

血吸虫病是一种重要的被忽视的热带病。宿主免疫系统和血吸虫之间的相互作用是复杂的。中性粒细胞主要通过释放中性粒细胞胞外陷阱(NET)来清除大型病原体。然而，NETs在清除血吸虫中的功能作用仍不清楚。该研究报告了源自日本血吸虫（S.japonicum）感染小鼠（IL-EVs）肝脏的细胞外囊泡（EVs）通过递送miR-142a-3p靶向WASL并阻止S.血吸虫的发展来诱导NETs释放。WASL敲除加速了NET的形成，阻止了日本血吸虫的进一步发展。miR-142a-3p和NETs上调了CCL2的表达，CCL2募集了阻止日本血吸虫发育的巨噬细胞。然而，日本血吸虫通过上调宿主白细胞介素(IL)-10的表达来抑制野生型小鼠的NETs形成。相比之下，在WASL敲除小鼠中，IL-10表达下调，而日本血吸虫介导的NETs形成抑制显著降低。因此，IL-EV介导的NETs形成诱导是一种抗血吸虫反应，可以被日本血吸虫抵消。这些发现表明，IL-EV介导的NETs形成诱导在血吸虫感染中起关键作用，并且WASL是血吸虫病和其他传染病的潜在治疗靶点。

30.郑州大学秦志海等：通过基于外泌体/脂质体的纳米囊泡的miR-29a-3p负载抑制肺中胶原蛋白I的产生和肿瘤细胞定植

Yan, Y., et al. (2022).”Inhibiting collagen I production and tumor cell colonization in the lungvia miR-29a-3p loading of exosome-/liposome-based nanovesicles.”
ActaPharm Sin B 12(2): 939-951. IF=11.413

31.西南大学肖波教授团队：茶树花来源类外泌体囊泡通过活性氧生成和肠道微生物群调节治疗恶性乳腺癌

Chen, Q., et al. (2022). “Natural exosome-like nanovesicles from edible tea flowers suppress metastatic breast cancer via ROS generation and microbiota modulation.”
Acta Pharm Sin B12(2): 907-923. IF=11.413

前期报道：ACTA PHARM SIN B | 西南大学肖波教授团队：茶树花来源类外泌体囊泡通过活性氧生成和肠道微生物群调节治疗恶性乳腺癌

32.汕头大学：PABPC1诱导的IFI27 mRNA稳定通过外泌体miRNA-21-5p促进食管鳞状细胞癌的血管生成和恶性进展

Zhang, Y., et al. (2022).”PABPC1-induced stabilization of IFI27 mRNA promotes angiogenesis andmalignant progression in esophageal squamous cell carcinoma through exosomalmiRNA-21-5p.”
J Exp Clin Cancer Res 41(1): 111. IF=11.161

33.南京中医药大学顾春艳等：circHNRNPU编码的一种新型蛋白质通过调节骨髓微环境和选择性剪接促进多发性骨髓瘤进展

Tang, X., et al. (2022). “A novel protein encoded by circHNRNPU promotes multiple myeloma progression by regulating the bone marrow microenvironment and alternative splicing.”
JExp Clin Cancer Res 41(1): 85. IF=11.161

34.四川大学华西口腔医院田卫东教授团队：棕色脂肪胞外囊泡激活白色脂肪棕色化对抗肥胖

Zhang, Y., et al. (2022). “Nucleophosmin3 carried by small extracellular vesicles contribute to white adipose tissue browning.”
J Nanobiotechnology 20(1): 165. IF=10.435

前期报道：J Nanobiotechnol | 四川大学华西口腔医院田卫东教授团队：棕色脂肪胞外囊泡激活白色脂肪棕色化对抗肥胖

35.华中科技大学&武汉理工大学：装载HUVEC外泌体和他扎罗汀的GelMA/PEGDA微针贴片促进糖尿病伤口愈合

Yuan, M., et al. (2022).”GelMA/PEGDA microneedles patch loaded with HUVECs-derived exosomes and Tazarotene promote diabetic wound healing.”
J Nanobiotechnology 20(1):147. IF=10.435

36.上海交通大学医学院附属第九人民医院：姜黄素引发的ADMSCs衍生的小细胞外囊泡通过抑制氧化应激和软骨细胞凋亡对骨关节炎发挥增强的保护作用

Xu, C., et al. (2022). “Curcumin primed ADMSCs derived small extracellular vesicle exert enhanced protective effects on osteoarthritis by inhibiting oxidative stress and chondrocyte apoptosis.”
J Nanobiotechnology 20(1): 123. IF=10.435

37.江苏大学：神经元分泌含有miR-9-5p的外泌体促进抑郁症中M1小胶质细胞的极化

Xian, X., et al. (2022). “Neuron secrete exosomes containing miR-9-5p to promote polarization of M1 microglia indepression.”
J Nanobiotechnology 20(1): 122. IF=10.435

38.上海交大附属九院&温州医科大学：年轻成纤维细胞衍生的外泌体microRNA-125b对老年皮肤伤口愈合具有有益作用

Xia, W., et al. (2022). “Young fibroblast-derived exosomal microRNA-125b transfers beneficial effects on aged cutaneous wound healing.”
J Nanobiotechnology 20(1): 144. IF=10.435

39.第四军医大学：增加的BMSC外泌体miR-140-3p通过靶向糖尿病大鼠的Plxnb1减轻骨降解并促进骨恢复

Wang, N., et al. (2022).”Increased BMSC exosomal miR-140-3p alleviates bone degradation and promotes bone restoration by targeting Plxnb1 in diabetic rats.”
JNanobiotechnology 20(1): 97. IF=10.435

40.锦州医科大学&中山大学：由CD90(+) MCSs衍生的微泡包裹的曲安奈德纳米颗粒驱动骨关节炎后的抗炎特性并促进软骨再生

Li, Y., et al. (2022).”Triamcinolone acetonide-loaded nanoparticles encapsulated by CD90(+)MCSs-derived microvesicles drive anti-inflammatory properties and promote cartilage regeneration after osteoarthritis.”
J Nanobiotechnology 20(1):150. IF=10.435

41.中国科学院深圳先进技术研究院&香港大学深圳医院：工程干细胞产生具有增强骨再生作用的外泌体——基因治疗的替代策略

Li, F., et al. (2022).”Engineering stem cells to produce exosomes with enhanced bone regeneration effects: an alternative strategy for gene therapy.”
JNanobiotechnology 20(1): 135. IF=10.435

42.第四军医大学：来自修复性M2样巨噬细胞的外泌体通过IL-10 mRNA预防小鼠牙周炎模型中的骨质流失

Chen, X., et al. (2022). “Exosomes derived from reparative M2-like macrophages prevent bone loss in murine periodontitis models via IL-10 mRNA.”
J Nanobiotechnology 20(1): 110. IF=10.435

43.【综述】华中科技大学同济医院：工程细胞外囊泡——癌症联合治疗的潜力

Chen, J., et al. (2022).”Engineered extracellular vesicles: potentials in cancer combination therapy.”
J Nanobiotechnology 20(1): 132.

44.北京协和医院：先天性小耳畸形患者——从多孔明胶甲基丙烯酰水凝胶中释放的基因工程外泌体用于下游小RNA分析、小耳畸形软骨细胞的功能调节和组织工程耳软骨再生

Chen, J., et al. (2022).”Congenital microtia patients: the genetically engineered exosomes released from porous gelatin methacryloyl hydrogel for downstream small RNA profiling, functional modulation of microtia chondrocytes and tissue-engineeredear cartilage regeneration.”
J Nanobiotechnology 20(1): 164.

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