细胞疗法：TILs 细胞治疗行业概况-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

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2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法）突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，这标志着TIL疗法即将在癌症治疗中大放异彩。

2022年2月28日，随着南京传奇生物的西达基奥仑赛（cilta-cel）获得美国FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，FDA已经批准六款CAR-T产品治疗血液肿瘤。但是在实体瘤，虽然已经进行了数百项临床试验， CAR-T治疗并未获得实质性进展。人们重新将视线转回到TILs，这项比CAR-T还要早两年进入临床的过继细胞免疫疗法。

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TILs治疗临床结果

1986年，美国国家癌症研究所的外科主任 Steven A. Rosenberg 开始在小鼠模型中使用肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltratinglymphocytes, TILs）治疗实体瘤，结果发表在Science。两年后，Rosenberg开始使用TILs治疗黑色素瘤，60%患者产生了Objective regression，结果发表于《NEJM（新英格兰医学杂志）》。

对现有文献进行总结，TILs进行的实体瘤细胞治疗临床结果如下，反应率达 35-64%（表1），显著高于实体瘤CAR-T的 0-40%（表2）。

Current Opinion in Pharmacology 2021,59:70–84

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TILs和CAR-T的区别

CAR-T细胞，通过CAR上的ScFv识别肿瘤细胞表面一个或者两个肿瘤抗原，且无法针对胞内肿瘤抗原。因此，当肿瘤细胞发生抗原丢失或者不表达特定肿瘤抗原时，CAR-T细胞就无法发挥作用。对于不表达于细胞表面的抗原，无法设计CAR-T进行治疗。

TILs则不同，它可以识别各类肿瘤抗原（包括胞内和胞外抗原），突破了肿瘤细胞识别的瓶颈。此外，脱靶效应很少发生，临床耐受性更好。

细胞疗法：TILs 细胞治疗行业概况

TILs和CAR-T的差异（Front. Immunol. 12:690499.）

当然，也面临一些问题。比如，2022年2月StevenA. Rosenberg在 Science 发表的文章，阐明：TILs中大多数可能是识别病毒而非肿瘤的淋巴细胞，只有少部分是肿瘤反应性的，且其中多数肿瘤反应性TILs是功能障碍的。因而，如何分选到合适的NeoAg TILs是需要解决的核心问题。另外大剂量IL-2的使用，其免疫相关毒性也需要关注。

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TILs细胞治疗流程

Front.Immunol. 12:690499.

在麻醉情况下，从患者身上切除肿瘤。
肿瘤进而切成小块或酶消化获得单细胞悬液。
肿瘤碎块在高剂量的IL-2（6000IU/mL）中单独生长。在IL-2的刺激下，细胞毒性淋巴细胞在的2-3周内过度生长并获得杀死肿瘤细胞的能力。
通过将IL-2激活淋巴细胞和肿瘤细胞共培养，来检测纯淋巴细胞的细胞毒性。
辐照的feeder lymphocytes在anti-CD3抗体和IL-2（（3000IU/mL）的培养基中，可以迅速扩增。使用这种方法，罗森伯格和同事在大约5-6周内收获了大约1X10*11个淋巴细胞，用于输注到患者体内。
细胞回输之前，先使用60mg/kg环磷酰胺2天和25mg/m2氟达拉滨5天进行淋巴细胞清除。
患者输注入TILs细胞及大剂量IL-2。

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TILs细胞治疗行业概况

目前，全球已有多家企业布局TIL疗法市场，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替医疗、君赛生物、西比曼生物、沙砾生物、劲风生物、原启生物等。

lovance Biotherapeutis

公司简介：

Iovance Biotherapeutics是TILs细胞疗法领域的领头羊。2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法）突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。LN-144获得RMAT认定，并且递交了BLA.

IovanceTILs治疗流程

Iovance公司管线

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公司网址：https://www.iovance.com/

Intima Bioscience

公司简介：

2015年7约获得120万美金天使轮融资，2017年获得4980万美金B轮融资，在美国纽约和英国剑桥设有研发中心，开发第三代新抗原富集的基因工程（CRISPR编辑免疫检查点）改造的肿瘤浸润淋巴细胞。IntimaBioscience

目前有一个项目在临床阶段

NCT04426669 A clinical trialto assess the safety and efficacy of genetically-engineered,neoantigen-specific Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) in which the intracellularimmune Checkpoint CISH has been inhibited using CRISPR gene editing for thetreatment of Gastro-Intestinal Cancer.

公司网址：https://www.intimabioscience.com/

InstilBio

公司简介：

InstilBio公司，2018年8月成立，是一家临床阶段的细胞治疗公司，在加州洛杉矶和英国曼彻斯特拥有研究和细胞治疗制造工厂，在德克萨斯州达拉斯设有办事处。

ITIL-168治疗晚期黑色素瘤在临床2期， (DELTA-1研究， NCT05050006)。

使用共刺激抗原受体工程化TILs（Co-StimulatoryAntigen Receptor, CoStAR）治疗肿瘤。目前在IND阶段。

公司网址：https://ir.instilbio.com/

Grit Biotechnology（沙砾生物）

公司简介：

沙砾生物是一家专注于细胞药物的研发和应用的创新型医药公司。沙砾生物成立于2019年，是一家聚焦世界尖端生物科技，专注于实体瘤免疫治疗药物开发的高科技创新型企业。科学团队具有丰富的细胞药物产业经验，致力于为癌症病患开发优效、可及的细胞药物。公司核心在研药物是基于患者自身免疫细胞开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，该疗法依托TIL对实体肿瘤优异的浸润能力、特异性识别能力等优势，有望解决黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤病患的未满足临床需求。

技术平台

细胞疗法：TILs 细胞治疗行业概况

临床管线

细胞疗法：TILs 细胞治疗行业概况

公司网址：https://www.grit-bio.com/

参考文献：

1.STEVEN A. ROSENBERG, et al， A New Approach to theAdoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes, Science .1986 Sep 19;233(4770):1318-21.

2.Rosenberg, S. A., Packard, B.S., Aebersold, P. M., Solomon, D., Topalian, S. L., Toy, S. T., … White, D. E.(1988). Use of tumorinfiltrating lymphocytes and interleukin-2 in theimmunotherapy of patients with metastatic melanoma. The New England Journal ofMedicine, 319(25), 1676–1680. https://doi.org/10.1056/NEJM198812223192527

3. Victor Moreno et al, Adoptivecell therapy for solid tumors: Chimeric antigen receptor T cells and beyond，Current Opinion inPharmacology 2021, 59:70–84

4.Kumar A, Watkins R and VilgelmAE (2021) Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer.Front. Immunol. 12:690499.

5.Frank J Lowery et al ，Molecular signatures ofantitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers，Science . 2022 Feb 3;eabl5447.