撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院李晶教授

近日，美国知名新闻网站U.S. News & World Report发表文章称，随着细胞移植疗法的应用——这种疗法的目标是恢复糖尿病患者自身胰岛素产生能力，医学可能正朝着治愈1型糖尿病的方向迈进[1]。

1型糖尿病(T1D)是一种代谢性自身免疫性疾病，胰腺(胰岛)中分泌胰岛素的 β细胞被破坏，导致机体胰岛素的绝对缺乏。T1D患者需要终身注射外源性胰岛素或使用胰岛素泵，不仅麻烦痛苦，而且部分患者血糖控制水平不佳。胰岛移植是一种彻底治愈T1D的终极手段，胰岛移植由于供体来源短缺，费用昂贵而且术后需要终生进行抗排斥治疗，使其应用受到极大限制[2]。

近年来，科学家利用干细胞强大的分化能力，使其定向分化为胰岛细胞，有望解决既往胰岛移植中供体短缺这一大难题。许多制药公司也纷纷押宝干细胞治疗1型糖尿病，投入大量资金与经历研发相关产品，制药公司 Vertex 和ViaCyte便是其中的两位代表，这两家机构的在研糖尿病干细胞疗法近几年备受关注。

第一代产品：干细胞分化胰岛治疗T1D的初尝试

1型糖尿病的根本原因是由人体自身免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞引起的，因此Vertex公司利用干细胞分化的胰岛细胞来替换T1D患者体内被破坏的胰岛素分泌细胞。

其在研产品VX-880便是一种干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病（T1D）。

研究人员在体外首先将胚胎干细胞经过特定诱导使其定向分化为完全成熟的，具有分泌功能的胰岛β细胞，而后将这些细胞通过肝门静脉系统输注给药，用于替代1型糖尿病患者中被破坏的胰岛细胞，旨在通过恢复患者的胰岛细胞功能，包括葡萄糖反应性胰岛素的产生，来调节血糖水平[3]。

在2021年，VX-880相继通过了美国FDA的新药临床试验申请以及快速通道资格（FTD），目前其多中心的1/2期临床试验正在进行中，预计招募17名患有严重低血糖和低血糖意识受损的1型糖尿病患者，将评估不同剂量VX-880的安全性和有效性。

根据近期其首例接受治疗的患者数据已经揭露[4]，虽然患者所接受VX-880剂量仅为计划剂量的一半，但在接受治疗后第90天时，其恢复了自身胰岛素的产生，C肽增加，糖基化血红蛋白水平下降，每天胰岛素注射量了减少91%。

图片来自文献[4]

正如国际青少年糖尿病研究基金会（JDFR）首席科学官 Sanjoy Dutta所说：“ Vertex 公司开发的产品可以立即缓解目前美国数千名排队等待胰腺移植的患者，因为他们的1 型糖尿病已经发展到危及生命的地步。”

然而，该产品也存在不足之处，移植细胞不仅要克服1型糖尿病这一自身免疫性疾病所产生的抗体对其的攻击，还要克服其作为一种异体组织所引起的机体排斥反应。因此VX-880移植后需要长期免疫抑制治疗，这极大的限制了其临床应用。

第二代产品：给细胞穿上“盔甲”，避免排斥反应

VX-880虽然在治疗1型糖尿病中展示出巨大潜力，但用药后繁琐的抗排斥过程仍然需要解决。为此，诸多研究人员正在改进这一初代产品，以便它们需要更少的免疫抑制治疗，甚至根本不需要免疫抑制治疗。

研究人员想到能否将移植细胞包裹在某种装置中，这些装置能够允许营养物质和氧气进入，为细胞提供营养，但可以防止较大的免疫细胞进入而攻击移植细胞。

目前，Vertex 公司的相关产品正处于临床前研究阶段。另一家制药公司ViaCyte也研发了相似产品，其产品VC-01便是将干细胞衍生细胞封装在一个“大胶囊”内，植入1型糖尿病患者皮下。

该产品的初步临床试验表明，可在一定程度上避免免疫系统对植入细胞的攻击，尽管在部分装置内部仍然检测到免疫细胞，此外，移植细胞并没有分化为具有分泌功能的细胞。虽然结果不佳，但是该产品极大的优化了给药途径，而且可保证植入细胞在体内的稳定与存活。

为此，通过进一步改进，新一代产品PEC-01将细胞封装于递送装置PEC-Direct袋，这一装置并不是完全封闭的，允许血管进入装置并与植入的细胞相互作用，也正是这种原因导致其无法抵抗免疫细胞攻击，需联合使用免疫抑制治疗。

图片来自文献[5]

在评估PEC-01的临床试验中[5]，15名1型糖尿病患者将PEC-01s植入皮下，随访26周细胞依然存活，并分化为具有分泌葡萄糖反应性胰岛素功能的β细胞。在接下来1年的时间里，患者外源性胰岛素需求量减少了20%，血糖水平控制在正常范围内的时间增加了13%。（下图为15名患者随访期间相关数据动态变化）

图片来自文献[5]

虽然利用特殊装置将移植细胞与机体免疫系统隔绝开的研究目前遇到一些挑战，但是研究人员并未放弃该计划，ViaCyte公司表示将继续改进其方法，Vertex公司也计划近期向FDA提交申请，测试其封装植入物的安全性与有效性。

未来：利用基因编辑，使移植的细胞成为自己人

免疫系统是通过识别细胞表面特定蛋白从而将其判别为“入侵者”，因此研究人员设想能否利用当下火热的基因编辑技术将移植细胞表面相关蛋白剔除，从而使其被免疫系统判别为“自己人”，不被攻击。

ViaCyte机构的在研产品PEC-QT (VCTX210)使用基因编辑技术敲除了干细胞表面的T细胞攻击有关蛋白基因，使得移植细胞不会受到宿主免疫系统攻击，而后将细胞封装于PEC-Direct袋中以实现递送。该产品充分结合了基因编辑技术以及PEC-Direct袋递送的优点，目前其I期临床试验正在开展中，陆续完成了患者入组及给药，预计将于 2022 年 12 月完成。

展望：干细胞帮助更多的糖尿病患者

糖尿病无疑是本世纪的一大医学挑战，其治疗进展备受关注，目前以干细胞为基础的细胞替代疗法有望解决这一挑战。通过结合细胞和基因技术，不断提高细胞治疗的移植成功率与疗效。

正如艾伯塔大学临床胰岛移植项目主任James Shapiro博士所说的一样：“干细胞来源的胰岛替代疗法将解决胰岛移植中的诸多问题，并有可能帮助更多的1型糖尿病患者。”相信在不久的将来，干细胞将能为糖尿病治愈提供另一种选择！

参考文献：

[1]https://www.usnews.com/news/health-news/articles/2022-02-25/researchers-may-be-close-to-a-cure-for-type-1-diabetes

[2]https://www.vrtx.com/research-development/pipeline/type-1-diabetes/

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04786262?term=VX-880&draw=2&rank=1

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20211018005226/en

[5]Ramzy A, Thompson DM, Ward-Hartstonge KA, et al. Implanted pluripotentstem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes. Cell Stem Cell. 2021;28(12):2047-2061.e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861146/