人类iPS细胞改善视力和血管健康 | 印第安纳大学医学院

研究人员正在研究新的再生医学方法，以更好地管理 2 型糖尿病引起的血管健康并发症，这些并发症有朝一日可以支持患有早期视网膜血管功能障碍的糖尿病患者的眼部血管修复。

印第安纳大学医学院的研究人员与阿拉巴马大学伯明翰分校和其他五个机构合作，正在研究新的再生医学方法，以更好地管理 2 型糖尿病引起的血管健康并发症，这些并发症有朝一日可以支持糖尿病患者眼部的血管修复早期视网膜血管功能障碍患者。这些研究策略包括识别和使用新方法将人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 分化或成熟为具有血管修复特性的特定中胚层细胞亚群。

“血管疾病困扰着世界上数亿人，”该研究的共同第一作者、外科博士后研究员 Chang-Hyun Gil 博士说。“在这项研究中，我们专注于 2 型糖尿病的视网膜血管。我们的结果证明了 hiPSC 衍生的特定中胚层亚群的安全、有效和稳健的推导，可用作拯救缺血组织和修复患有个体血管的新疗法。血管疾病。该结果为早期临床试验提供了基础。”

在最近发表在Science Advances《科学进展》上的多地点早期研究中，研究人员通过基因将糖尿病和非糖尿病外周血细胞重新编程为 hiPSC，并使这些细胞成熟为特殊的血管修复细胞。注射到患有 2 型糖尿病小鼠 (T2D) 视网膜功能障碍的动物模型后，结果显示视力和视网膜电图显着改善，血管灌注恢复。他们假设 hiPSC 衍生的血管修复细胞可以作为内皮前体的来源，这些前体将在这些糖尿病患者体内显示出血管修复特性。

“与胚胎干细胞 (ESC) 的使用不同，基因工程 hiPSC 不会带来 ESC 所面临的限制其可能使用的伦理挑战，并且 hiPSC 在研究设计和作为人类细胞疗法的应用中越来越被认为是一种可行的替代方案疾病，”科学家Gil说。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国有超过 3700 万人患有糖尿病，占美国人口的 11% 以上。更重要的是，在 18 至 44 岁的年轻人和 45 至 64 岁的成年人中，与糖尿病相关的并发症有所增加。这些并发症会导致严重的代谢紊乱，通过伤害大大小小的心血管、视觉、周围神经和肾脏系统供给这些组织的微血管。2019 年，超过 11% 的 18 岁及以上成年人报告了严重的视力问题或失明，超过 187 万成年人被诊断出患有严重的心血管疾病。

“Gil 博士的这项工作代表着诱导多能干细胞在治疗糖尿病并发症方面的应用向前迈出了一大步，” IU 学院血管生物学研究神秘医学研究基金会教授 Michael P. Murphy 医学博士说。Medicine，IU Health 和 Eskenazi Health 的血管外科医生，也是该研究的合著者。

研究人员将 hiPSC 转化为特定的中胚层子集，该子集被富集以产生具有类似于内皮集落形成细胞 (ECFC) 的血管修复特性的内皮细胞。内皮细胞是存在于血管、淋巴管和心脏内层的细胞，是调节血管功能和炎症反应的主要成分。内皮细胞控制血流并调节蛋白质从血液到组织的转移。

Gil 说，表达 KDR、NCAM1 和 APLNR（KNA+ 中胚层）的特定中胚层亚群表现出增强的分化为 ECFC 和在体内形成功能性血管的能力，并且中胚层群体可以纠正受损视网膜血管的血管变性。视网膜电图表明神经视网膜的功能增强，而视动性眼球震颤研究表明视力得到改善。

“这项工作的下一个转化步骤是将报道的用于将 hiPSC 分化为 S-KNA+ 细胞的研究方案转移到大规模制造过程中，”印第安纳州再生医学与工程中心杰出名誉教授和研究顾问 Mervin C. Yoder 医学博士说。Yoder 是该研究的另一位合著者，也是 Vascugen 的科学创始人，该公司致力于推进由微血管疾病引起的危及生命的疾病的治疗。“这项工作的某些方面已由 Vascugen, Inc. 通过印第安纳大学创新和商业化办公室获得许可，该办公室专注于从诱导多能干细胞中开发血管修复细胞。”

另一位研究合著者是医学博士 Maria B. Grant，她是 IU 医学院 Eugene 和 Marilyn Glick 眼科研究所的前 Marilyn Glick 眼科教授，现任 UAB 眼科捐赠主席。Grant说，这是一项高度转化的研究，是她和 Yoder 过去 20 年来一直在研究干细胞以及如何使用它们来修复眼部血管的研究的延续。虽然 hiPSC 可能需要很长时间才能生长，但研究小组简化了该过程以缩短它们的生长时间，并使它们更可行地转化为用于修复眼睛血管的人类疗法。

“在 UAB，我们提取了干细胞和 hiPSC 细胞并对其进行了研究，”她说。“我带来了所有的眼睛治疗经验和一些干细胞治疗经验，而 Yoder 博士带来了很多干细胞制备生产经验。这是一种互补的合作。”

“我要对 Yoder 博士、Grant 博士和 Murphy 博士的支持表示最衷心的感谢，”Gil 说。他会记住 Yoder 的“奉献精神、热情、耐心和善良”，记住 Murphy 对他完成学业的支持。

Journal Reference:

1. Chang-Hyun Gil, Dibyendu Chakraborty, Cristiano P. Vieira, Nutan Prasain, Sergio Li Calzi, Seth D. Fortmann, Ping Hu, Kimihiko Banno, Mohamed Jamal, Chao Huang, Micheli S. Sielski, Yang Lin, Xinxin Huang, Mariana D. Dupont, Jason L. Floyd, Ram Prasad, Ana Leda F. Longhini, Trevor J. McGill, Hyung-Min Chung, Michael P. Murphy, Darrell N. Kotton, Michael E. Boulton, Mervin C. Yoder, Maria B. Grant. Specific mesoderm subset derived from human pluripotent stem cells ameliorates microvascular pathology in type 2 diabetic mice. Science Advances, 2022; 8 (9) DOI: 10.1126/sciadv.abm5559