Evox在国际细胞外囊泡协会 (ISEV) 年会上发表了九场演讲，展示了其 DeliverEX™ 外泌体治疗平台的进展

2022 年 5 月 26 日 — 领先的外泌体治疗公司 Evox Therapeutics Ltd（“Evox”或“公司”）在国际细胞外囊泡 (ISEV) 协会举办的2022年年会上宣布外泌体工程、制造和组织靶向方面取得的进展。

国际细胞外囊泡 (ISEV) 协会2022 年 5 月 25 日至 29 日在法国里昂举行。Evox发表了九场演讲突出了该公司在通过延长循环半衰期来调节外泌体药代动力学方面取得的进展，并通过在外泌体表面展示配体来改善组织靶向性。还介绍了围绕外泌体制造、体内生产和外泌体生物学的其他进展。

Evox Therapeutics 首席执行官 Antonin de Fougerolles 博士说：“外泌体作为一种新的治疗方式具有巨大的潜力，可以通过更广泛地使用包括蛋白质和核酸在内的各种药物有效载荷来治疗多种疾病。” “正如我们的报告所证明的，我们在工程外泌体方面取得了良好进展，这些外泌体具有所需的药物样属性，例如组织靶向和延长的循环半衰期。与此同时，我们还专注于外泌体制造的进展，包括探索生产外泌体疗法的新方法。我们相信，我们的进步将使外泌体疗法能够进入目前使用其他方法无法触及的细胞区室和组织。”

工程外泌体的表面表达以改善药代动力学和组织靶向

虽然通过启用局部作用位点来快速清除循环中的外泌体并吸收到组织中可能是有益的，但对于某些应用来说，延长循环半衰期是可取的。

白蛋白结合外泌体以延长循环时间 (OF16.01)：延长血浆半衰期的一种方法是在外泌体表面设计配体以结合白蛋白，从而赋予这些工程外泌体较长的白蛋白循环半衰期。在 Liang 等人的报告中，发现无论给药途径如何，这都会显着增加小鼠外泌体的循环时间。这可以为创建可行的给药方案和确保组织特异性靶向有足够的血浆停留时间提供显着的好处。

外泌体表面配体的工程展示可用于增加外泌体对所需组织的特异性靶向。在四次演讲和海报中，Evox 的科学家和合作者报告了外泌体对肿瘤、肌肉细胞、发炎的内皮的靶向性的改进，以及与参与血脑屏障 (BBB) 穿越的受体结合的能力。

通过抗体展示外泌体进行靶向治疗（OT09.05）：多种配体可以在外泌体上表达，以帮助改变它们的摄取和分布到特定组织中。维克兰德等人。介绍了外泌体的开发，该外泌体经过工程改造以表达能够与抗体 (Ab) 的 Fc 区结合的蛋白质。使用此作为快速筛选平台，他们证明了在外泌体表面展示的 Abs 能够显着提高几个数量级的体外吸收和递送药物货物到所需靶细胞的能力。使用含有化学治疗剂多柔比星 (dox) 的 PD-L1 Ab 靶向外泌体在体内扩展了这些研究。在荷瘤小鼠全身给药后，与非靶向载药 dox 外泌体或缺乏 dox 的 PD-L1 Ab 靶向外泌体相比，这些载药靶向外泌体显着增加了外泌体的摄取并提高了抗肿瘤功效.

庞贝病（PT12.16）背景下的外泌体靶向和基于细胞的功能活性：庞贝病是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，其中溶酶体糖原分解代谢因酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏而减少或耗尽.目前的酶替代疗法 (ERT) 是有益的，但对骨骼肌的靶向作用较差。洛博等人。设计了含有 GAA 并在其表面表达肌肉靶向肽的外泌体。与 ERT 相比，含有 GAA 的非靶向外泌体在缺乏 GAA 的肌管中具有活性并显示出相似的酶活性，而含有 GAA 的肌肉靶向外泌体显示出酶活性显着增加，并且与目前相比导致更多的糖原去除急诊室。与 ERT 相比，发现外泌体摄取到细胞中的机制与 6-磷酸甘露糖无关，这表明含 GAA 的外泌体能够到达 ERT 无法到达的多种细胞类型。

外泌体靶向增强抗炎功效 (OS23.05)：炎症部位的内皮细胞通过与表面聚糖唾液酸 Lewis-X (sLeX) 结合上调 E-选择素和其他粘附分子，以促进白细胞浸润。郑等人。工程化的外泌体在其表面展示 sLeX，并证明其对活化内皮细胞的摄取得到改善，并表明其可用于炎症性疾病中的位点特异性靶向。此外，sLeX 的展示还延长了外泌体在几种小鼠模型中的循环时间。

使用转铁蛋白受体 (PT12.10) 靶向中枢神经系统 (CNS) 的外泌体：外泌体可能是向 CNS 提供复杂治疗的有用方式。转铁蛋白受体的抗体 (Abs) 已被证明可携带生物药物穿过 BBB。休利特等人。在基于细胞的研究中表明，表达转铁蛋白受体靶向纳米抗体的外泌体与对照非靶向外泌体相比，受体参与显着改善。这项研究是朝着开发系统递送的外泌体迈出的重要一步，这些外泌体被设计成可以穿过血脑屏障并治疗中枢神经系统疾病。

外泌体制造和生产

外泌体从体内所有细胞中释放出来。从制造的角度来看，尚不清楚它们的细胞来源是否具有制造优势以及是否存在最佳剂量。此外，外泌体的储存条件是将其作为治疗剂开发的一个重要方面，Evox 在这方面开发了专有配方。

外泌体细胞来源对转录反应的影响比较（PF04.04）：Hagey 等人。以剂量反应方式检查暴露于由十二种不同细胞来源产生的外泌体的细胞的转录反应。他们发现剂量对转录反应的贡献比细胞来源更重要，并且只有在较低的外泌体剂量下才能观察到细胞来源特异性反应。这些研究为外泌体摄取的细胞生物学提供了有用的见解，并可以为外泌体制造细胞来源的选择和最佳给药方案提供信息。

鉴定稳定外泌体制剂的储存条件（PT02.07）：Görgens 等人。确定了稳定外泌体长达两年的储存条件。补充有白蛋白和海藻糖的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 在 4oC 至 -80oC 的温度范围内改善了短期和长期外泌体的保存，包括通过几个冻融循环。这是使外泌体成为商业上可行的治疗方式的另一个重要步骤。

由于外泌体是由体内细胞自然释放的，因此可以改造体内细胞以在体内释放治疗上有用的工程外泌体，而不是亲代施用纯化的外泌体。这种方法使用 Evox 专有的外泌体工程知识，使器官（例如肝脏）能够作为工厂生产设计用于肝外递送的载药外泌体。

体内生产载药外泌体，以实现有效的生物治疗药物在体内递送 (OS23.02)：Gupta 等人。利用已建立的核酸递送方法在体内对细胞进行编程以产生载药外泌体。编码使细胞能够产生载药外泌体的信息的分子构建体在体内被递送到肝脏和脾脏。使用生物发光信号，在多个肝外和脾外器官中检测到外泌体的全身分布。由于这些载药外泌体的体内生产时间延长，该系统还实现了药代动力学特征的显着增加。使用肝脏作为生物工厂，体内产生的外泌体传递了一种抗炎蛋白，可缓解动物疾病模型中的肠道炎症。这种方法利用已建立的递送方法的力量来实现基于外泌体的递送到难以到达的器官。

外泌体生物学

外泌体与调节免疫反应有关，肿瘤产生的外泌体通常会促进肿瘤免疫逃逸。鉴于据报道黑色素瘤细胞会产生免疫抑制环境，Evox 的合作者探索了黑色素瘤产生的外泌体影响对肿瘤的免疫反应的能力。

黑色素瘤产生的外泌体有助于黑色素瘤诱导的免疫抑制（PS01.08）：Mamand 等人。据报道，接受黑色素瘤衍生的外泌体的小鼠通过促进免疫抑制性红系祖细胞的产生，促成了黑色素瘤诱导的免疫抑制。

关于 Evox Therapeutics

Evox Therapeutics 是一家私人控股的牛津生物技术公司，在利用和设计细胞外囊泡 (EV)（称为外泌体）的自然递送能力以开发用于治疗严重罕见疾病的全新疗法方面处于领先地位. Evox 使用其专有的 DeliverEX™ 技术来设计外泌体，以促进药物输送到感兴趣的器官，包括大脑和中枢神经系统。基于外泌体的药物有可能通过安全的非免疫原性重复递送至目前使用其他药物递送技术无法触及的细胞和组织来解决基于蛋白质、RNA和基因治疗的疗法的一些限制。Evox 得到包括 Redmile 和 Orbimed 在内的领先生命科学风险投资集团的支持，并得到全面的知识产权组合的支持。